郭剛

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是老年人群常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，不僅影響患者的活動(dòng)功能，同時(shí)還對(duì)其心理、認(rèn)知、食欲、睡眠等造成影響，給患者、家庭及社會(huì)均帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。臨床多為PD患者實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持、心理及藥物支持等治療干預(yù)，但經(jīng)實(shí)踐證實(shí)，PD患者預(yù)后并不理想[1]。故盡早探究PD患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)標(biāo)志物，可為早期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及治療方案的合理調(diào)整提供指導(dǎo)。由53個(gè)氨基酸殘基組成的血清表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)，包含3個(gè)二硫鍵多肽，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、增生的作用[2]。相關(guān)研究指出，PD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生及發(fā)展與血清EGF水平密切相關(guān)[3]。同時(shí)有報(bào)道稱，氧化應(yīng)激是PD的發(fā)病機(jī)制之一[4]。而血清低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxiainduciblefactor1α，HIF-1α)作為低氧誘導(dǎo)因子，在出現(xiàn)缺氧反應(yīng)時(shí)，其在機(jī)體中的表達(dá)明顯升高[5]?？梢?jiàn)，血清HIF-1α、EGF水平的異常表達(dá)可能與PD患者的預(yù)后也有一定關(guān)系，但具體關(guān)系尚未明確，且相關(guān)的研究較少。基于此，本研究將重點(diǎn)觀察血清HIF-1α、EGF水平與老年P(guān)D患者預(yù)后的相關(guān)性，旨在為老年P(guān)D患者找到理想的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)志物，以指導(dǎo)疾病治療。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)實(shí)施，患者及家屬均知情，并簽署研究知情同意書。前瞻性選取2018年6月至2019年10月來(lái)醫(yī)院就診85例老年P(guān)D患者。其中男49例，女36例；年齡62～82歲，平均年齡(73.45±3.18)歲；病程1～8年，平均病程(5.53±1.15)年；受教育程度：初中及以下18例，中專或高中44例，大專及以上23例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[6]中PD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；Hoehn-Yahr分級(jí)2～5級(jí)[7]；病程＜10年。排除標(biāo)準(zhǔn)：難以配合治療；腦血管病、腦部創(chuàng)傷等引起的帕金森癥狀；合并惡性腫瘤；其他影響氧化應(yīng)激反應(yīng)的疾病。

1.3 方法

1.3.1 血清指標(biāo)檢測(cè) 于治療前采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，15 min后，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿酸水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)EGF、HIF-1α水平。

1.3.2 基線資料統(tǒng)計(jì)方法 設(shè)計(jì)基線資料填寫表，詳細(xì)詢問(wèn)患者及家屬填寫患者的一般情況，包括性別、年齡、病程、受教育程度(初中及以下、中專或高中、大專及以上)、合并高血壓(是、否，收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)、合并糖尿病(是、否，參照《內(nèi)科學(xué)》[8]中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn))。

1.3.3 治療方法 口服苯海索(常州康普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20180211、20190314，規(guī)格2 mg)，2 mg/d，3次/d；口服左旋多巴(廣東閏寶藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20180314、20190503，規(guī)格0.25 g)，0.125 g/次，3次/d。指導(dǎo)患者進(jìn)行日常功能鍛煉，對(duì)于有語(yǔ)言、吞咽障礙患者應(yīng)注意營(yíng)養(yǎng)攝入，可通過(guò)進(jìn)食過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；同時(shí)給予患者進(jìn)行抗抑郁藥物治療及心理疏導(dǎo)。于治療1年觀察患者預(yù)后情況。

1.3.4 老年P(guān)D患者預(yù)后評(píng)估方法 治療1年，參照帕金森病Hoehn-Yahr分級(jí)量表[7]，其中1級(jí)為單側(cè)肢體疾??；1.5級(jí)為單側(cè)肢體癥狀，且有軀干癥狀；2級(jí)為無(wú)平衡障礙，雙側(cè)肢體癥狀；2.5級(jí)為有雙側(cè)肢體癥狀輕微，經(jīng)后拉測(cè)試可恢復(fù)；3級(jí)為雙側(cè)肢體癥狀輕度或中度，后拉測(cè)試姿勢(shì)不穩(wěn)，許多功能受限，可自理；4級(jí)為重度病殘，無(wú)需幫助便可站立行走；5級(jí)為需依賴他人，長(zhǎng)期臥床或需使用輪椅。其中Hoehn-Yahr分級(jí)＜3級(jí)為預(yù)后良好，Hoehn-Yahr分級(jí)≥3級(jí)為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以(±s)表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)血清HIF-1α、EGF水平與老年P(guān)D患者預(yù)后不良的關(guān)系，繪制受試者工作曲線(ROC)，并計(jì)算曲線下面積(AUC)，檢驗(yàn)血清HIF-1α、EGF水平預(yù)測(cè)老年P(guān)D患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，0.5～0.7表示預(yù)測(cè)性能較差，0.7～0.9表示有一定預(yù)測(cè)性能，AUC值＞0.9表示預(yù)測(cè)性能較高；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況 85例患者經(jīng)治療1年，Hoehn-Yahr分級(jí)1級(jí)8例，1.5級(jí)10例，2級(jí)13例，2.5級(jí)14例，3級(jí)18例，4級(jí)12例，5級(jí)10例。預(yù)后良好45例，占比52.94%(45/85)；預(yù)后不良40例，占比47.06%(40/85)。

2.2預(yù)后良好與預(yù)后不良患者的基線資料比較

預(yù)后不良患者的血清HIF-1α水平高于預(yù)后良好患者，EGF水平低于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；組間其他基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 預(yù)后良好與預(yù)后不良患者的基線資料比較[n(%)，(±s)]

表1 預(yù)后良好與預(yù)后不良患者的基線資料比較[n(%)，(±s)]

注：EGF＝血清表皮生長(zhǎng)因子，HIF-1α＝血清低氧誘導(dǎo)因子-1α。

項(xiàng)目預(yù)后不良(n＝45) 預(yù)后良好(n＝40) χ2(t)值 P值性別男28(62.22) 21(52.50)0.820 0.365女17(37.78) 19(47.50)年齡(歲) 73.61±3.22 73.27±3.15 0.491 0.625病程(年) 5.68±1.03 5.45±1.20 0.951 0.344受教育程度 0.198 0.843初中及以下 10(22.22) 8(20.00)中?；蚋咧?23(51.11) 21(52.50)大專及以上合并高血壓12(26.67) 11(27.50)3.152 0.076是否10(22.22) 16(40.00)35(77.78) 24(60.00)合并糖尿病是6(13.33) 11(27.50)2.656 0.103 39(86.67) 29(72.50)尿酸(mmol/L) 263.79±65.78 260.65±62.69 0.225 0.823 EGF(ng/L) 723.47±30.07 799.72±31.17 11.470 ＜0.001 HIF-1α(ng/L) 399.60±31.42 287.20±22.19 18.828 ＜0.001否

2.3 血清HIF-1α水平與EGF水平之間的相關(guān)性分析 采用雙變量Pearson直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年P(guān)D患者血清HIF-1α水平與EGF水平之間呈負(fù)相關(guān)(r＝-0.666，P＜0.001)。相關(guān)性散點(diǎn)圖，見(jiàn)圖1。

圖1 老年P(guān)D患者血清HIF-1α水平與EGF水平相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.4 各主要指標(biāo)與老年P(guān)D患者預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析 將血清HIF-1α、EGF作為自變量納入，均為連續(xù)變量，將治療后預(yù)后情況作為因變量(1＝預(yù)后不良，0＝預(yù)后良好)，首先經(jīng)二元Logistic回歸分析，后將全部的基線資料納入，包括年齡、性別、受教育程度、病程、合并高血壓、合并糖尿病、各血清指標(biāo)，建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，在校正各變量之間相互的影響后，老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α與治療預(yù)后相關(guān)，血清EGF低表達(dá)、HIF-1α過(guò)表達(dá)均是老年P(guān)D患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)因子(OR＞1，P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各主要指標(biāo)與老年P(guān)D患者預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析 將老年P(guān)D患者血清EGF、HIF-1α水平作為檢驗(yàn)變量，患者經(jīng)1年治療的預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1＝預(yù)后不良，0＝預(yù)后良好)，繪制ROC曲線(見(jiàn)圖2～3)結(jié)果顯示，老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α水平預(yù)測(cè)患者治療1年預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均＞0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值均理想。各指標(biāo)對(duì)應(yīng)最佳閾值、特異度、靈敏度及約登指數(shù)，見(jiàn)表3。

表3 老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α水平預(yù)測(cè)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)效能分析結(jié)果

圖2 血清EGF水平預(yù)測(cè)老年P(guān)D患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

注：EGF＝血清表皮生長(zhǎng)因子，HIF-1α＝血清低氧誘導(dǎo)因子-1α。

圖3 老年P(guān)D患者治療前血清HIF-1α水平預(yù)測(cè)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

3 討論

隨著PD病程延長(zhǎng)，患者病情可出現(xiàn)進(jìn)行性加重，最終會(huì)造成患者生活能力喪失，因目前仍缺乏治療PD的特效藥物，無(wú)法有效逆轉(zhuǎn)并延緩病情發(fā)展，故疾病致殘致死率均較高，患者多預(yù)后較差[9-10]。故如何有效的改善PD患者預(yù)后，提升其生存質(zhì)量已成為臨床研究重點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，85例PD患者經(jīng)治療1年，預(yù)后不良40例，占比47.06%(40/85)，提示老年P(guān)D患者經(jīng)合理且綜合的治療后仍有較高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)老年P(guān)D患者因身體條件差，神經(jīng)系統(tǒng)功能較弱，系統(tǒng)性治療對(duì)于這類患者而言效果相對(duì)更差，將對(duì)患者生理、心理造成雙重打擊，同時(shí)也給照料者造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[11]。故分析老年P(guān)D患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)因子，對(duì)指導(dǎo)早期合理調(diào)整治療方案尤為關(guān)鍵，可能是提升臨床治療效果，改善預(yù)后的關(guān)鍵。研究指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在PD患者發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要協(xié)同作用[12]。作為一種重要的生長(zhǎng)因子，血清EGF具有較強(qiáng)的生理活性，可促進(jìn)細(xì)胞的增生及遷移，且近年來(lái)在各種疾病的病理生理作用中均有研究[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清EGF水平與PD患者語(yǔ)言記憶、注意力、執(zhí)行能力及視物空間能力均有關(guān)[14]。氧化應(yīng)激作為線粒體功能障礙和自噬功能障礙受損的重要因素，與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)[15]。作為最先發(fā)現(xiàn)的低氧誘導(dǎo)因子家族中蛋白因子，HIF-1α在低氧時(shí)呈高表達(dá)，其水平可精準(zhǔn)反映細(xì)胞內(nèi)氧分壓水平，并可對(duì)下游靶細(xì)胞調(diào)控，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用[16]。結(jié)合血清HIF-1α、EGF的特點(diǎn)，推測(cè)血清HIF-1α、EGF也可能影響了老年P(guān)D患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良患者血清HIF-1α水平高于預(yù)后良好患者，EGF水平低于預(yù)后良好患者，初步說(shuō)明老年P(guān)D患者治療前EGF、HIF-1α異常表達(dá)可能與患者預(yù)后有關(guān)。簡(jiǎn)單分析可能發(fā)生的原因，在PD患者多巴胺能神經(jīng)元變性丟失初期，血清EGF因某種機(jī)制代償性增加，起到代償性保護(hù)作用，若治療效果不佳，代償性功能逐漸減弱，將影響治療效果，增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[17]。研究指出，若改善PD患者線粒體功能并增加受損線粒體清除量，可減少細(xì)胞中氧化應(yīng)激水平，繼而達(dá)到治療疾病的效果[18]。而HIF-1α作為可調(diào)控線粒體功能的蛋白分子，當(dāng)PD患者治療效果不佳時(shí)，HIF-1α對(duì)線粒體功能調(diào)控能力降低，可間接使氧化應(yīng)激水平升高，影響PD治療效果，這一結(jié)果又將反作用促進(jìn)HIF-1α水平升高，進(jìn)一步增加患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[19]。為進(jìn)一步證實(shí)老年P(guān)D患者治療前血清HIF-1α、EGF水平與患者預(yù)后的關(guān)系，本研究作Logistic回歸分析并繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α與治療預(yù)后相關(guān)，血清EGF低表達(dá)、HIF-1α過(guò)表達(dá)均是老年P(guān)D患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)因子，血清EGF、HIF-1α水平預(yù)測(cè)老年P(guān)D患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均＞0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值均理想。上述結(jié)果證實(shí)，老年P(guān)D患者預(yù)后不良與治療前血清EGF低表達(dá)、HIF-1α過(guò)表達(dá)有關(guān)，早期檢測(cè)二者可用于老年P(guān)D患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。早期如檢測(cè)老年P(guān)D患者血清EGF低表達(dá)、HIF-1α過(guò)表達(dá)，建議可及時(shí)為患者調(diào)整用藥方案，針對(duì)血清EGF、HIF-1α水平進(jìn)行合理的治療。此外，本研究還對(duì)老年P(guān)D患者血清EGF、HIF-1α水平進(jìn)行變量間的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，老年P(guān)D患者血清HIF-1α水平與EGF水平之間呈負(fù)相關(guān)，提示老年P(guān)D患者的血清HIF-1α水平與EGF水平之間可能相互影響，共同參與預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)病理過(guò)程，但具體機(jī)制尚不明確，仍需在未來(lái)展開(kāi)大量的研究觀察分析。

綜上所述，老年P(guān)D患者治療前血清EGF低表達(dá)、HIF-1α過(guò)表達(dá)均可能提示患者預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn)，盡早檢測(cè)老年P(guān)D患者治療前血清EGF、HIF-1α水平可預(yù)測(cè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)早期治療方案合理調(diào)整，可能對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。