李正義，劉雙寧，趙波，畢航，羅成

寶雞市人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 寶雞 721000

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近十幾年來其發(fā)病率和病死率均持續(xù)上升。腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是RCC病理類型中最常見的亞型，約占80%，具有轉(zhuǎn)移率高、侵襲力強和預(yù)后差等特點。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，RCC的早期診斷率大大提高，且早期RCC通過手術(shù)治療可獲得較好的療效。中晚期RCC患者的治療方式有限，且多數(shù)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總體生存率較低。其中姑息性手術(shù)、放射治療和化療仍是目前ccRCC的主要治療手段，而這些治療方式并未顯著改善患者的生活質(zhì)量和生存期。因此，尋找合適的血清生物標(biāo)志物預(yù)測ccRCC患者的術(shù)后生存情況，同時較為靈敏地反映疾病進程和病理分級顯得尤為重要。因此，本研究分析血清標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在ccRCC患者舒尼替尼治療效果和預(yù)后評估中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年5月至2018年1月于寶雞市人民醫(yī)院診治的50例ccRCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院前未接受過治療的ccRCC；②世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）體力狀態(tài)評分為0～2分；③接受舒尼替尼治療，連續(xù)4周每天給藥50 mg，然后停藥2周。若患者出現(xiàn)病情惡化、嚴(yán)重不良反應(yīng)或自愿退出研究，則立即停止舒尼替尼治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有顯著的并發(fā)癥或臨床異常。50例患者的年齡為40.2～83.0歲，平均年齡為62.2歲；28例患者預(yù)先切除原發(fā)腫瘤，25例患者接受根治性腎切除術(shù)，3例患者接受部分腎切除術(shù)；8例患者切除骨轉(zhuǎn)移，9例患者切除其他部位轉(zhuǎn)移；21例患者進行腦轉(zhuǎn)移伽瑪?shù)斗派渲委煟?例患者在舒尼替尼治療前進行了骨轉(zhuǎn)移放射治療；治療時間為0.6～43.0個月，平均5.4個月；從首次診斷為ccRCC到接受治療的時間為0.3～12.0個月，平均3.2個月；從確診轉(zhuǎn)移到接受治療的時間為0.4～2.7個月，平均1.5個月。50例患者的基線特征，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 50例ccRCC患者的基線特征

1.2 療效評估

根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版評價患者的臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)患者每12周進行的CT或MRI檢查結(jié)果評估ORR和CBR。主要終點為ORR和CBR，次要終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）。PFS定義為隨機化開始到腫瘤進展或患者死亡的時間，OS定義為隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.3 血樣采集及不良反應(yīng)評價

在舒尼替尼治療開始時和治療期間每6周進行一次血液樣本采集，對血樣進行CRP和NLR分析。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse event，CTCAE）3.0版對不良反應(yīng)進行分級，以6周為1個記錄周期。分析早期高血壓（early hypertension，eHTN）是否可以作為評估舒尼替尼治療療效的標(biāo)志物。本研究采用兩種不同的方式記錄eHTN：①將eHTN定義為第6周和第12周記錄的基線后最大收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或基線后最大舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg；②在第6周和第12周記錄了由CTCAE 3.0定義的≥1級的eHTN。在整個治療期間每6周記錄所有其他不良反應(yīng)。在第12周第1次療效評估之前因不良反應(yīng)等原因而終止治療的患者將不分析療效和PFS，但分析OS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征ccRCC患者臨床療效的比較

41例患者可評估療效，患者的基線CRP為0～215 mg/L，平均16.0 mg/L，其中19例患者CRP正常（≤10 mg/L），CRP水平≤10 mg/L的19例患者中，CR 1例（5%），PR 6例（32%），SD 8例（42%），PD 4例（21%），CRP水平＞10 mg/L的22例患者中，PR 2例（9%），SD 11例（50%），PD 9例（41%）。不同年齡、性別、腫瘤部位數(shù)量、腎切除手術(shù)史、基線NLR、6周內(nèi)NLR從＞3到≤3情況、6周內(nèi)NLR從≤3到＞3情況、高血壓史、治療6周后eHTN情況、治療12周后eHTN情況、IMDC風(fēng)險的ccRCC患者的ORR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3的ccRCC患者的ORR分別高于CRP水平＞10 mg/L、6周NLR＞3的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.583，

P

=0.032；

χ

=8.168，

P

=0.004）。不同年齡、腫瘤部位數(shù)量、腎切除手術(shù)史、CRP水平、基線NLR、6周內(nèi)NLR從＞3到≤3、6周內(nèi)NLR從≤3到＞3、高血壓史、治療6周后eHTN情況、治療12周后eHTN情況、IMDC風(fēng)險的ccRCC患者的CBR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；女性、6周NLR≤3的ccRCC患者的CBR高于男性、6周NLR＞3的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=6.034，

P

=0.014；

χ

=26.874，

P

=0.000）。（表2）

表2 不同臨床特征ccRCC患者的臨床療效（n=41）

2.2 不同臨床特征ccRCC患者PFS和OS的比較

年齡＜62.2歲、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周內(nèi)NLR從＞3到≤3、治療12周后有eHTN和IMDC風(fēng)險低可能與患者的PFS較長有關(guān)（

P

＜0.05）；有腎切除手術(shù)史、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周內(nèi)NLR從＞3到≤3、6周內(nèi)NLR從≤3未到＞3、治療12周后有eHTN、IMDC低風(fēng)險、無胸膜轉(zhuǎn)移可能與患者的OS較長有關(guān)（

P

＜0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征ccRCC患者的PFS和OS（月）

2.3 不良反應(yīng)

舒尼替尼治療期間的不良反應(yīng)中，最常見的1～2級不良反應(yīng)是惡心（50.2%）、貧血（46.8%）、疲勞（48.7%）和腹瀉（38.1%），最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（3～4級）是高血壓（19.8%）、疲勞（16.2%）、血小板減少（17.2%）、手足皮膚反應(yīng)（11.9%）和腹瀉（10.2%）。

3 討論

RCC被認(rèn)為是高免疫原性和血管生成腫瘤，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相關(guān)藥物可作為治療RCC的潛在靶向藥物。目前VEGF受體抑制劑舒尼替尼是ccRCC的一線治療藥物，但很大一部分患者通過治療卻未獲得緩解，尋找良好的預(yù)后標(biāo)志物具有重要作用?？蒲泄ぷ髡吆团R床醫(yī)師均在尋找舒尼替尼治療RCC的預(yù)測性生物標(biāo)志物，但目前為止，尚未有確定的標(biāo)志物。值得注意的是，高血壓是血管生成抑制劑的常見不良反應(yīng)，并且與治療效果有關(guān)。越來越多的證據(jù)支持系統(tǒng)性炎癥在RCC的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，因此，抗VEGF治療效果可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物有關(guān)。CRP是一種由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，同時也是一種系統(tǒng)性炎癥生物標(biāo)志物，可在多數(shù)臨床研究中獲得，并提供包括RCC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后信息。機體發(fā)生創(chuàng)傷、梗死、自身免疫性疾病、微生物感染或惡性腫瘤時，CRP水平升高。另一種炎癥標(biāo)志物NLR也可在臨床中反饋RCC的預(yù)后信息，其可作為預(yù)測ccRCC對舒尼替尼潛在反應(yīng)的標(biāo)志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，CRP可能是預(yù)測舒尼替尼治療療效的標(biāo)志物，CRP水平≤10 mg/L的ccRCC患者的ORR高于CRP水平＞10 mg/L的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CRP也與PFS和OS相關(guān)，其具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛在作用，與相關(guān)研究報道結(jié)果一致。本研究中，CRP與幾種因素有關(guān)，包括全身炎癥的其他標(biāo)志物，如高血小板計數(shù)、貧血以及腫瘤負(fù)荷，因此，CRP可能是與疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)的標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明，由高CRP定義的炎癥反應(yīng)與舒尼替尼的不良反應(yīng)及不良預(yù)后有關(guān)。NLR也是惡性腫瘤患者全身炎癥的標(biāo)志物，其在臨床標(biāo)準(zhǔn)血液樣品中很容易獲得，但本研究未發(fā)現(xiàn)基線NLR與舒尼替尼治療療效或生存期有關(guān)。盡管如此，由于本研究樣本量相對較小，仍需擴大樣本量進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，治療誘導(dǎo)的eHTN與舒尼替尼治療后的ORR無顯著相關(guān)性。與Rini等研究的臨床試驗人群相比，本研究的患者人群血壓略高，本研究中54%的患者基線時是高血壓。盡管如此，使用相同的標(biāo)準(zhǔn)，在第1周期和第2周期記錄為舒尼替尼誘導(dǎo)的eHTN患者數(shù)量幾乎相同。第12周的eHTN與生存期提高有關(guān)，但這很可能是由于研究中患者長時間接受治療然后發(fā)展為高血壓。盡管如此，eHTN不會成為臨床上適用的預(yù)測標(biāo)志物。

ccRCC相關(guān)的許多生物標(biāo)志物已在大型臨床試驗中被研究，但這些患者經(jīng)常被有條件地正面選擇而不能最佳地反映患者群體。本研究的優(yōu)勢在于前瞻性設(shè)計和記錄“真實世界”的患者人群，反映了正常的臨床環(huán)境。與大型回顧性多中心研究以及較小的單中心研究相比，本研究的大多數(shù)患者根據(jù)IMDC標(biāo)準(zhǔn)處于低風(fēng)險。此外，所有患者在納入時均處于臨床治療中。本研究發(fā)現(xiàn)，貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和淋巴細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性較少，可能是因為本研究每6周評估一次不良事件，其中大多數(shù)患者在評估周期內(nèi)沒有服用藥物。除缺乏對照組外，本研究還存在一些缺點。首先，患者數(shù)量較少，評估的準(zhǔn)確性不足。因此，需要在一個獨立的、更大的患者基數(shù)中得到驗證。其次，CRP和NLR是炎癥和血管生成的非特異性標(biāo)志物，需要進一步研究來確定其在轉(zhuǎn)移性疾病中的調(diào)節(jié)機制。

綜上所述，基線CRP可能是預(yù)測ccRCC治療療效的生物標(biāo)志物，而基線NLR與治療療效和預(yù)后無顯著相關(guān)性，后續(xù)尚需擴大樣本量進一步確定上述指標(biāo)在ccRCC患者舒尼替尼治療效果和預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。