陳濤 高峰 邵建平

結(jié)直腸癌是臨床中常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后效果尚不理想，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)水平的不斷發(fā)展和人們生活飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率升高，已進(jìn)入中國惡性腫瘤發(fā)病率的前三位。2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示：2015年全國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，其中從發(fā)病人數(shù)看，肺癌仍位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位，結(jié)直腸癌居于第三位，發(fā)病人數(shù)約為38.8萬人，可見形勢的嚴(yán)峻性[2]。由于結(jié)直腸癌早期階段的臨床癥狀不明顯，鑒別診斷方面也存在相應(yīng)的難度，因而大多數(shù)結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期階段，并且伴有遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[3]。臨床上針對于結(jié)直腸癌的基本化療藥物為氟尿嘧啶，但存在著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是老年患者的耐受性更差[4]，因此，需要尋找合適的結(jié)直腸癌臨床治療方案。目前，奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣可作為中晚期結(jié)直腸癌的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)方案[5]；本研究以雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑的方案治療晚期結(jié)直腸癌患者，并與上述標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行對比。其中，雷替曲塞作為國外治療結(jié)直腸癌的一線用藥[6]，臨床價(jià)值顯著。本文綜合評估雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案的臨床有效性和安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年6月住院治療的晚期結(jié)直腸癌患者88例，均符合中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)中關(guān)于晚期結(jié)直腸癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；納入患者的生命體征評價(jià)預(yù)計(jì)存活期超過6個月。需排除嚴(yán)重肝腎功能障礙者，凝血功能異常者；無法耐受化療藥物方案者[8]?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組44例。研究組：男24例，女20例；年齡52～74歲，平均年齡(56.7±3.35)歲；病理類型：結(jié)腸癌18例，直腸癌26例；遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移分布：肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移8例，骨髓轉(zhuǎn)移5例。對照組：男23例，女21例；年齡52～75歲，平均年齡(57.1±3.48)歲；病理類型：結(jié)腸癌20例，直腸癌24例；遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移分布：肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移11例，骨髓轉(zhuǎn)移4例。2組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查通過。

1.2 治療方法

1.2.1 研究組患者給予雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療。其中，奧沙利鉑(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)85 mg/m2，溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2 h，1次/d；雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司)3 mg/m2，溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，1次/d；上述治療方案以7 d為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期。

1.2.2 對照組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案治療。其中，奧沙利鉑(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)85 mg/m2，溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2 h，1次/d；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)200 mg/m2，靜脈滴注2 h，1次或2次/d；5-氟尿嘧啶[費(fèi)森尤斯卡比(武漢)醫(yī)藥有限公司]先400 mg/m2靜脈注射后600 mg/m2靜脈滴注2 d。7 d為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3 觀察指標(biāo) 2個周期化療方案后，評價(jià)2組患者的臨床療效、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總生存期(OS)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)RECIST目標(biāo)病灶療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)，病灶完全消失且無新病灶出現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物含量正常；部分緩解(PR)，腫瘤體積縮小幅度>30%且無新病灶出現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物含量明顯降低但未達(dá)到正常范圍數(shù)值；疾病穩(wěn)定(SD)，腫瘤體積無改變或縮小幅度<30%、腫瘤標(biāo)志物含量無明顯改變；疾病進(jìn)展(PD)，腫瘤增大20%或出現(xiàn)新的病灶。客觀有效率(RR)=CR+PR；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD[9]。每1～2個月進(jìn)行隨訪，最后計(jì)算出疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存期(OS)。其中，TTP是指從化療第1天開始計(jì)算，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展為止；OS為化療第1天至2019年8月為止。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、白細(xì)胞降低、轉(zhuǎn)氨酶升高等情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腫瘤標(biāo)記物比較 治療前，2組患者的CA199、CA242和CEA腫瘤標(biāo)記物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的CA199、CA242和CEA腫瘤標(biāo)記物相比也無明顯差異(P>0.05)，但研究組患者的各項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)均顯示出更低的水平。見表1。

表1 2組患者腫瘤標(biāo)記物比較

2.2 2組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期比較 相比于對照組，研究組患者的TTP和OS指標(biāo)均顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.321，P=0.0018；t=4.125，P=0.0001)。見表2。

表2 2組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期比較 n=44,月，

2.3 2組患者臨床療效比較 研究組RR為25.00%，DCR為52.27%；對照組的RR為9.09%，DCR為29.54%；研究組的RR和DCR均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.938，P=0.047；χ2=4.701，P=0.030)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較 n=44,例

2.4 2組患者不良反應(yīng)情況比較 研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，如在惡心、白細(xì)胞降低、血小板減少及脫發(fā)方面顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性、貧血、疲勞及腎功能異常方面雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=44,例(%)

3 討論

結(jié)直腸癌的臨床發(fā)病率和病死率均較高[10]，早期階段很難被及時(shí)準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)，容易發(fā)展成為中晚期惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的身體健康。針對于晚期結(jié)直腸癌患者，手術(shù)治療并不是最佳的治療方式，而以延長生存期和生活質(zhì)量的為目的的化療方案在臨床治療過程中效果顯著[11]?；熥鳛槟壳皭盒阅[瘤臨床治療的主流手段，對于晚期結(jié)直腸癌患者可發(fā)揮良好的功效，但化療藥物引發(fā)的毒副反應(yīng)也是非常嚴(yán)重的，從而在一定程度上影響到臨床療效，因此，合理地選擇應(yīng)用化療藥物就顯得尤為重要[12]。

奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的組合化療方案在臨床中較為常用，但因用藥頻率和強(qiáng)度大，導(dǎo)致患者的治療依從性不高。其中，氟尿嘧啶在人體內(nèi)的藥效時(shí)間相對較短，只有長時(shí)間維持一定的藥物濃度才能發(fā)揮效能，但同時(shí)也伴發(fā)著明顯的藥物毒副反應(yīng)表現(xiàn)。方案中的亞葉酸鈣屬于增效劑，奧沙利鉑可聯(lián)同上述藥物共同協(xié)同增效[13]。另外，雷替曲塞屬于葉酸類似物，與氟尿嘧啶相比更為特異地結(jié)合胸苷酸合成酶，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。雷替曲塞還可借助細(xì)胞膜上面的葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動攝取，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)又可快速降解，可在體內(nèi)保持較高的藥物濃度，從而持續(xù)發(fā)揮藥效。同時(shí)相應(yīng)降低用藥頻率和強(qiáng)度，毒副反應(yīng)也相應(yīng)較少[4]。雷替曲塞和奧沙利鉑同樣可發(fā)揮協(xié)同增效作用，在臨床中不失為一種新型有效的化療方案，今后還可聯(lián)合基因檢測指導(dǎo)臨床合理用藥[14-16]。

本研究表明，2組患者治療后病情均得到有效的控制；研究組客觀有效率和疾病控制率，顯著高于對照組(P<0.05)；但在腫瘤標(biāo)記物含量水平體現(xiàn)出一定的降低趨勢，未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；研究組的疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期顯著高于對照組(P<0.05)；在不良反應(yīng)層面，研究組也表現(xiàn)出了一定的臨床優(yōu)勢所在。

綜上所述，雷替曲塞和奧沙利鉑聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，在臨床為一種新型有效的化療方案，今后還可聯(lián)合基因檢測指導(dǎo)臨床合理用藥。