羅邱 付小平

作者單位：410007 湖南長沙，湖南省兒童醫(yī)院體檢中心

充足的維生素D對兒童正常生長發(fā)育是必不可少的，而缺乏維生素D會損害兒童長期健康并增加患慢性病的風(fēng)險。嚴(yán)重缺乏維生素D可導(dǎo)致佝僂病、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨折風(fēng)險增加和牙齒脫落［1］。最近研究表明，維生素D缺乏與多種疾病有關(guān)，包括1型糖尿病、高血壓、多發(fā)性硬化癥以及多種癌癥（如乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌）［2］。肥胖與體內(nèi)較低水平的25-羥基維生素D〔25-hydroxyvitamin D，25（OH）D〕和較高水平的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）有關(guān)［3］。相關(guān)研究顯示，基于體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），有17.1%的兒童和青少年可被診斷為肥胖。骨密度值影響青春期人群的骨骼發(fā)育，且與此時期25（OH）D缺乏風(fēng)險增加有關(guān)。在對肥胖青少年的研究中，25（OH）D缺乏與體質(zhì)量增加和BMI值升高相關(guān)。然而，此年齡段人群25（OH）D與BMI的關(guān)系尚缺乏具體數(shù)據(jù)支持。身體成分和骨骼生長特別依賴于青春期生長激素（growth hormone，GH）軸和性類固醇激素之間的相互作用。GH通過增加肝臟谷氨酸產(chǎn)量影響氮和酸堿平衡，并與青春期胰島素抵抗有關(guān)［4］。然而有證據(jù)表明，肥胖可能由激素和營養(yǎng)代謝紊亂、內(nèi)臟脂肪與胰島素抵抗增加以及進(jìn)行性胰島素不足導(dǎo)致，并與GH軸異?！睪H減少，胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（insulin like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）正常但I(xiàn)GFBP-1降低〕和甲狀腺激素軸改變〔促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）升高和甲狀腺素（thyroxine，T4）轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺激素（triiodothyronine，T3）〕 有關(guān)［5］。本研究分析了100名兒童的臨床數(shù)據(jù)，旨在探討與肥胖兒童25（OH）D缺乏相關(guān)的因素，并進(jìn)一步評估其與骨密度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 分析2019年12月—2020年8月在本院體檢中心體檢的100名學(xué)齡期兒童檢測結(jié)果，以其中51名超重和肥胖兒童作為肥胖組，其余49名正常兒童作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡6～19歲；② 符合超重及肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 因其他疾病或長期服用藥物引起的繼發(fā)性肥胖；② 患有腎病、代謝性骨病、佝僂病等；③ 服用營養(yǎng)補充劑或營養(yǎng)強化食品。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 記錄所有研究對象的年齡、性別、病史、家族史及其他一般資料。受試者穿著輕薄衣服，脫鞋，測量體質(zhì)量、身高，取兩次測量平均值。計算BMI＝平均體質(zhì)量（kg）/平均身高2（m2）。

1.2.2實驗室檢查 抽取所有研究對象空腹靜脈血，測定胰島素、25（OH）D以及PTH。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測兒童血清25（OH）D，使用超聲骨密度儀測定肱骨骨密度。

1.3倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過本院倫理審批（審批號：20210507），所有檢測均獲得過兒童監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)分析法分析血清25（OH）D與體質(zhì)量指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差得分（body mass index standard deviation score，BMISDS）、腰圍、腰臀比、胰島素、骨密度值以及PTH的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1肥胖組與對照組的臨床資料比較 肥胖組兒童身高、體質(zhì)量、BMI、BMISDS、腰圍和腰臀比均明顯高于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 肥胖組與對照組臨床資料比較

2.2肥胖組與對照組的實驗室檢查指標(biāo)比較 肥胖組血清25（OH）D和骨密度水平均明顯低于對照組，胰島素水平明顯高于對照組（均P＜0.05）；兩組PTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 肥胖組與對照組實驗室檢查指標(biāo)比較（）

表2 肥胖組與對照組實驗室檢查指標(biāo)比較（）

注：25（OH）D為25-羥基維生素D，PTH為甲狀旁腺激素

骨密度（g/m2）肥胖組 59 45.40±11.86 42.72±22.55 25.57±7.98 2.91±1.68對照組 41 59.56±16.08 40.94±17.11 14.03±3.00 3.75±1.15 t值 -3.900 1.043 -5.680 -4.250 P值 0.000 0.695 0.000 0.014組別 例數(shù)（例）25（OH）D（nmol/L）PTH（ng/L）胰島素（μg/L）

2.3 25（OH）D水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 血清25（OH）D水平與BMISDS、腰圍、腰臀比均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），而與胰島素、骨密度值、PTH均無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。見表3。

表3 25（OH）D與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

目前維生素D缺乏癥（vitamin D deficiency，VDD）是全球重大公共衛(wèi)生問題，對兒童風(fēng)險更大，兒童期的骨量積累可能是終生骨骼健康最重要的調(diào)節(jié)因素。據(jù)報道，肥胖增加了學(xué)齡兒童患VDD的風(fēng)險［6］。本研究提示，肥胖兒童的25（OH）D水平明顯低于正常兒童，并與BMISDS、腰圍、腰臀比呈負(fù)相關(guān)。有研究表明，超重或肥胖與VDD和25（OH）D水平降低獨立相關(guān)，超重、肥胖或嚴(yán)重肥胖（BMI≥28 kg/m2）的兒童患血管性發(fā)育遲緩的可能性大約為正常兒童的2倍，BMI每增加1 kg/m2，血清25（OH）D水平會下降1.15%［7］，表明肥胖與血清25（OH）D降低有關(guān)。

嚴(yán)重的VDD會導(dǎo)致成人的骨軟化和兒童的佝僂病［8］。骨功能不全會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加，造成骨折風(fēng)險增大。VDD的進(jìn)展主要分為3個階段。在第1階段，低鈣血癥和手足痙攣是由于血清25（OH）D降低所致，骨化三醇保持不變或升高；在第2階段，PTH被釋放，通過骨骼脫礦來維持血清鈣水平，導(dǎo)致佝僂病、低磷血癥和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平輕度升高；在第3階段，血清25（OH）D水平嚴(yán)重下降，導(dǎo)致低鈣血癥、低磷血癥、ALP升高，并有骨脫礦現(xiàn)象。

PTH通常被用作反映25（OH）D水平的指標(biāo)之一。有研究表明，PTH在肥胖兒童中有升高趨勢，但升高不明顯，且與肥胖相關(guān)性不大［9］。雖然肥胖兒童的PTH水平較高，但仍在正常參考值范圍內(nèi)。先前有研究人員提出了可能的補償機制來解釋維生素D缺乏時PTH水平正常［6］。一項關(guān)于肥胖青少年的研究顯示，增加25（OH）D的攝入量與較高的PTH水平無關(guān)［8］。

肥胖組血清25（OH）D水平低于對照組，且與體質(zhì)量、BMISDS、脂肪量呈負(fù)相關(guān)。肥胖組25（OH）D水平比對照組低約20%，且VDD的發(fā)病率更高，其他反映25（OH）D水平的指標(biāo)在肥胖者中也較低。低血清25（OH）D很可能是肥胖的結(jié)果，而不是肥胖的原因。高BMI和肥胖會降低血清25（OH）D水平，補充維生素D對體質(zhì)量或脂肪量沒有影響［10］。肥胖者25（OH）D水平偏低的原因有多種可能，由于飲食攝入量和日光照射減少，導(dǎo)致皮膚維生素D合成受損，從而造成25（OH）D水平偏低。肥胖時25（OH）D與蛋白質(zhì)結(jié)合能力改變或代謝清除加快均可能導(dǎo)致其水平降低，而較低的25（OH）D水平也可能是因為其分布在較大體積的全身組織中，特別是滯留在其他組織中。當(dāng)暴露在紫外線中時，正常人群和肥胖者的皮膚合成維生素D的能力相似［11］。飲食習(xí)慣和陽光暴露時間在不同群體間有所不同，這可能是維生素D水平有所差異的影響因素。

血清維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）和白蛋白水平會影響25（OH）D總量的測定，VDBP存在遺傳變異，導(dǎo)致VDBP與25（OH）D結(jié)合親和力的差異。然而VDBP和白蛋白在肥胖者和正常人群中沒有差異，VDBP基因型在肥胖者和正常人群中的分布相似［12］。肥胖人群的25（OH）D代謝清除率較高，半衰期較短，循環(huán)水平較低。使用穩(wěn)定同位素25（OH）D示蹤劑的測量結(jié)果顯示，肥胖者和正常成年人的代謝清除率相似，因此這不太可能是血清25（OH）D降低的原因。最重要的機制可能是肥胖者更大的組織體積將25（OH）D稀釋。25（OH）D主要分布于血清、脂肪、肌肉、肝臟，少量進(jìn)入其他組織，而這些組織體積在肥胖者中均增加［13］。有研究表明，肥胖組和正常組血清25（OH）D差異在夏季比冬季更大，可能因為在夏季肥胖者血清25（OH）D上升幅度較小［14］。肥胖者得到的陽光暴露與正常人群相似，并產(chǎn)生相似水平的維生素D，但分布在更大的脂肪組織中，因此分配到血清中的量更少。肥胖者和正常人群對口服維生素D劑量的反應(yīng)也有類似的差異，肥胖者血清25（OH）D上升幅度較小。

這種體積稀釋效應(yīng)的臨床意義是肥胖者需要比正常人群攝入更多的維生素D才能達(dá)到相同的血清25（OH）D水平，但停止補充后，由于其他組織儲存的重新分配，血清25（OH）D的下降可能會較慢，而體質(zhì)量較低者服用25（OH）D后其水平會有很大上升（因為分布體積較?。?，但如果停止補充，因為組織儲存較少，就會很快再次缺乏維生素D。有學(xué)者提出，25（OH）D在脂肪中被保留，補充25（OH）D會提高腹部皮下脂肪中的25（OH）D水平，胰島素抵抗肥胖者的脂肪細(xì)胞可能會抑制25（OH）D的釋放［15］。脂肪細(xì)胞表達(dá)激活25（OH）D的1-羥化酶，也表達(dá)失活25（OH）D的24-羥化酶。肥胖時這些酶的活性可能會改變，從而影響25（OH）D釋放到血清中的量。然而，肥胖者和正常人群皮下脂肪和網(wǎng)膜脂肪中25（OH）D的分布和水平?jīng)]有顯著差別，肥胖人群皮下脂肪中和血清中25（OH）D的相關(guān)性與正常人群相似。

通常，低水平的25（OH）D、游離25（OH）D以及1，25（OH）2D會導(dǎo)致膳食鈣吸收率降低，骨轉(zhuǎn)換增加，骨密度降低，且兒童期肥胖對骨骼強度有不利影響。然而，肥胖成年人的骨轉(zhuǎn)換比正常人群更低，骨密度更高，皮質(zhì)更厚，骨小梁數(shù)量更多。維生素D缺乏對骨骼的不良影響表明肥胖者可能并不是真的缺乏25（OH）D，而是因為體積稀釋導(dǎo)致血清25（OH）D水平降低，但其全身25（OH）D儲存量更大，因為脂肪組織中儲存了25（OH）D，保證了血清25（OH）D維持平衡并有足夠的供應(yīng)。另一種解釋是，肥胖者缺乏25（OH）D，但肥胖的其他影響抵消了25（OH）D缺乏的影響，如更大的骨骼負(fù)荷或瘦素、脂聯(lián)素、雌激素等激素作用已知對骨量有積極影響。如果肥胖者確實缺乏25（OH）D，則可能會影響骨骼以外的其他系統(tǒng)。VDD與多種疾病有關(guān)，如自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和代謝綜合征等，但目前其具體的致病機制尚不明確［16］。肥胖確實會增加患其中幾種疾病的風(fēng)險，但除了低25（OH）D水平之外，還有其他可能的25（OH）D和肥胖之間的相互作用，在病因上尚無明確的證據(jù)［17］。

建議1～18歲人群每日攝入600 U維生素D。4～8歲兒童的日攝入量上限為3 000 U，9～18歲兒童的日攝入量上限為4 000 U。建議肥胖兒童和服用某些藥物（如抗癲癇藥、抗真菌藥、糖皮質(zhì)激素、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）的兒童每日至少多攝入2～3倍的維生素D以滿足身體需要。鼓勵超重和肥胖兒童改變生活方式，從食物中攝入足夠的維生素D，以預(yù)防VDD［18］。高脂魚類和牛奶是維生素D的絕佳天然來源。應(yīng)鼓勵兒童增加戶外活動，同時限制屏幕使用時間和蘇打水或果汁攝入量。補充25（OH）D對肥胖者不良代謝狀態(tài)的益處尚未得到明確證明，但可能有助于防止此類患者的骨質(zhì)流失。肥胖者需要比正常人群更高的負(fù)荷劑量才能達(dá)到相同的血清25（OH）D水平，但由于代謝清除率不受肥胖的影響，維持劑量應(yīng)是相似的［19］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突