吳俊琪，趙 碩，王利民，呂 英，浮 苗

（1.金華市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 金華 321000；2.金華市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 金華 321000）

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床癥狀主要為動(dòng)、靜脈血栓形成及病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和妊娠中晚期死胎）、血小板減少等。APS多見于年輕人，女性約占發(fā)病人數(shù)的70%[1]。APS可分為原發(fā)性抗磷脂綜合征（primary antiphospholipid syndrome，PAPS）和繼發(fā)性抗磷脂綜合征（secondary antiphospholipid syndrome，SAPS）。SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，也可見于繼發(fā)其他自身免疫性疾病、感染、吸煙和惡性腫瘤患者。女性生育力評估主要是對卵巢儲(chǔ)備功能的評估。目前，對于APS患者卵巢儲(chǔ)備情況的研究尚少。傳統(tǒng)的評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)有竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）等，抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、抑制素B（inhibin B，INHB）作為評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的新指標(biāo)，可更靈敏地反映卵巢儲(chǔ)備情況[2]。為此，本研究擬通過檢測育齡期女性APS患者血清AMH、INHB水平，探討這2項(xiàng)指標(biāo)在育齡期女性APS患者卵巢儲(chǔ)備功能評價(jià)中的價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年4月—2019年7月金華市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診的女性APS患者86例（APS組），年齡（31±16）歲。所有患者均根據(jù)2004年修訂的APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]確診。根據(jù)是否繼發(fā)其他疾病將患者分為PAPS組（32例）和SAPS組（54例）。所有APS患者均有血栓形成病史，并長期服用華法林（服藥時(shí)長中位數(shù)為5.6年），排除處于孕期及哺乳期的婦女、采用激素避孕者、終末期腎病患者、有卵巢手術(shù)史及醫(yī)學(xué)禁忌癥的患者。以同期金華市中心醫(yī)院除APS外的自身免疫性疾病女性患者52例作為疾病對照組，年齡（29±15）歲，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡24例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎21例、混合性結(jié)締組織病2例、硬皮病5例。另選取同期金華市中心醫(yī)院行常規(guī)體檢的育齡期女性50名作為正常對照組，年齡（29±12）歲，無自身免疫性疾病、血栓事件和不良孕史。3組之間年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)金華市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2017倫理第59號(hào)），且所有對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 采集所有研究對象月經(jīng)周期第2～5天清晨空腹靜脈血3 mL，2 h內(nèi)2 100×g離心10 min，分離血清。

1.2.2 AMH、INHB、LH、FSH和雌二醇（estradiol，E2）檢測 采用iFlash 3000化學(xué)發(fā)光分析儀（深圳亞輝龍公司）及配套試劑檢測AMH、INHB。采用ADVIA Centaur全自動(dòng)免疫分析儀（德國西門子公司）及配套試劑檢測LH、FSH和E2。

1.2.3 AFC 在采血當(dāng)天采用經(jīng)陰道超聲進(jìn)行卵巢AFC，未進(jìn)行過性生活的女性由副主任醫(yī)師及以上人員通過測量2個(gè)卵巢中2～9 mm的卵泡來計(jì)算AFC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0及Graphpad Prism 5.01軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，多組間比較采用SNK檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析評估各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果的比較

APS組和疾病對照組血清AMH、INHB、E2水平和AFC均低于正常對照組（P<0.01），血清FSH水平高于正常對照組（P<0.05），血清LH水平與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。APS組血清AMH、INHB、LH、FSH、E2水平和AFC與疾病對照組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。SAPS組血清AMH水平低于PAPS組（P<0.05），血清INHB、LH、FSH、E2水平和AFC 2個(gè)組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果的比較 ±s

表1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果的比較 ±s

注：與正常對照組比較，*P<0.05、**P<0.01；與疾病對照組比較，#P<0.05；與PAPS組比較，△P<0.05。

組別 例數(shù) AMH/（ng/mL） INHB/（pg/mL） LH/（IU/L） FSH/（IU/L） E2/（pmol/L） AFC/個(gè)APS組 86 0.81±0.76** 26.87±14.21** 6.1±3.3 7.9±4.4* 73±54** 9.7±8.4**PAPS組 32 1.15±0.79 28.41±13.48 5.8±2.9 6.2±3.7 92±79 11.2±9.4 SAPS組 54 0.69±0.65△# 25.23±14.56** 6.4±3.1 8.4±5.3** 55±43**△# 9.3±7.6**疾病對照組 52 1.01±0.95** 30.08±26.37** 5.7±3.7 7.3±4.6* 89±47** 9.9±8.3**images/BZ_19_858_858_859_859.png正常對照組 50 2.51±1.23 45.39±21.38 4.9±3.1 5.7±4.1 159±83 15.2±8.7

APS組、疾病對照組和正常對照組中AMH<0.9 ng/mL者分別為53例（61.6%）、36例（69.2%）、7名（14.0%），AMH<0.5 ng/mL者分別為34例（39.5%）、22例（42.3%）、3名（6.0%）。APS組和疾病對照組中AMH<0.9 ng/mL者所占比例和AMH<0.5 ng/mL者所占比例均高于正常對照組（P<0.01），而APS組和疾病對照組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 APS組AMH、INHB、AFC之間的相關(guān)性

APS組AMH與INHB、AFC均呈正相關(guān)（r值分別為0.85、0.74，P<0.01）。見圖1。

圖1 APS組AMH與INHB、AFC的相關(guān)性

3 討論

APS好發(fā)于育齡期女性，血栓癥是APS的代表癥狀之一，表現(xiàn)為多部位、反復(fù)的動(dòng)、靜脈栓塞。APS引起病態(tài)妊娠及不良妊娠結(jié)局與其導(dǎo)致的血管病變及血栓形成有關(guān)。卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，間接反映了卵巢的生殖功能狀態(tài)。AMH和INHB都是轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β家族的成員，由女性卵巢顆粒細(xì)胞分泌[4]，并通過FSH介導(dǎo)卵泡的發(fā)育過程[5]。AMH在女性生理周期各階段無明顯波動(dòng)，其檢測不受月經(jīng)周期的限制，是評價(jià)卵巢功能的良好指標(biāo)[2]。

本研究檢測了APS患者卵泡發(fā)育早期（月經(jīng)周期的第2～5天）血清AMH、INHB水平和AFC，結(jié)果顯示APS患者血清AMH、INHB水平及AFC明顯低于正常對照者（P<0.01），提示APS的發(fā)生可降低患者血清AMH和INHB水平及卵巢中竇卵泡的數(shù)量，從而降低卵巢儲(chǔ)備功能，與文獻(xiàn)報(bào)道[5]一致。卵巢儲(chǔ)備功能降低的患者通常表現(xiàn)為FSH和LH水平較高，E2水平較低[6]。本研究結(jié)果顯示，與正常對照組比較，APS組LH略高（P>0.05）、FSH較高（P<0.05）、E2較低（P<0.01），說明在月經(jīng)初期，用LH、FSH和E2評價(jià)APS患者卵巢儲(chǔ)備功能的敏感性略顯不足。本研究結(jié)果還顯示，APS患者AMH水平下降，且AMH<0.5 ng/mL（極低值）患者所占比例較高（39.5%）。由此可見，AMH是反映卵巢儲(chǔ)備功能下降的更為敏感、有效的評價(jià)指標(biāo)。

自身免疫性疾病患者也會(huì)出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降[7]。本研究結(jié)果顯示，SAPS組血清AMH水平低于PAPS組（P<0.05），原因可能是SAPS多繼發(fā)于自身免疫性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、硬皮病等），且與患者使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療有關(guān)，環(huán)磷酰胺可能會(huì)導(dǎo)致APS患者卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)一步受損[8]。本研究中，PAPS組血清INHB水平與SAPS組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這表明AMH反映卵巢儲(chǔ)備功能的變化比INHB更敏感。

綜上所述，雖然近年來學(xué)者們對AMH與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系觀點(diǎn)不同[9-10]，但越來越多的證據(jù)表明，AMH是反映女性卵巢儲(chǔ)備功能較好的血液學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，AMH變化敏感、檢測便捷，反映卵巢儲(chǔ)備功能下降的敏感性和準(zhǔn)確性均較好，對評價(jià)育齡期女性APS患者的卵巢儲(chǔ)備功能具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。