邵春青，張冬琬，呂 虹，馬瑞敏，王毅娟，楊 薇，張國(guó)軍△

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心，北京100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)系，北京 100070

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性或亞急性炎性脫髓鞘性疾病，多表現(xiàn)為嚴(yán)重的視神經(jīng)炎(ON)及縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)[1-5]。2015年，國(guó)際NMO診斷小組對(duì)NMO的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)統(tǒng)一命名，并按照血清水通道蛋白-4(AQP4)-IgG陰陽(yáng)性進(jìn)行分組[6-7]。

副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(PNS)是由惡性腫瘤造成其遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組綜合征，其發(fā)病與腫瘤神經(jīng)抗體相關(guān)[8-10]。根據(jù)2004年P(guān)NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，將腫瘤神經(jīng)抗體劃分為特征性抗體(包括抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2、Amphiphysin抗體)與非特征性抗體；將臨床表現(xiàn)劃分為經(jīng)典與非經(jīng)典臨床綜合征。在PNS非經(jīng)典臨床綜合征中，視神經(jīng)炎和脊髓炎與NMOSD臨床表現(xiàn)相重疊。特別是有研究發(fā)現(xiàn)合并腫瘤的NMOSD存在副腫瘤的病因，在某些NMO患者中，AQP4抗體本身也是副腫瘤免疫反應(yīng)的標(biāo)志物，可作為副腫瘤性神經(jīng)抗體參與發(fā)病[12-13]。對(duì)于NMOSD患者中出現(xiàn)腫瘤神經(jīng)抗體的研究國(guó)內(nèi)外較少，本研究總結(jié)了副腫瘤特征性抗體及腫瘤在NMOSD患者中的檢出率，分析對(duì)NMOSD患者進(jìn)行副腫瘤特征性抗體篩查的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年8月至2021年1月在北京天壇醫(yī)院就診，并診斷為NMOSD的患者71例，其中男18例，女53例；年齡15～72歲，平均(40.9±17.0)歲，所有患者均符合2015年國(guó)際NMO診斷小組所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。通過電子病例查詢系統(tǒng)，獲得患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。其中AQP4-IgG陽(yáng)性51例，AQP4-IgG陰性19例，1例未能檢測(cè)。

1.2儀器與試劑

1.2.1副腫瘤特征性抗體檢測(cè) 采用德國(guó)歐蒙EUROBlotMaster Ⅱ全自動(dòng)免疫印跡儀和EUROLineCamera 全自動(dòng)成像系統(tǒng)檢測(cè)。試劑盒由德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供，檢測(cè)膜條上含有Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin蛋白抗原條帶，按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，結(jié)果以陰性(-)、+、++、 +++報(bào)告。血清樣本1∶101稀釋，腦脊液樣本1∶3稀釋。

1.2.2腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 采用羅氏e602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)系統(tǒng)及配套試劑檢測(cè)甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA19-9、CA15-3、CA72-4、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、前列腺特異抗原(PSA)、游離前列腺特異抗原(FPSA)。

1.3方法 收集患者空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，同時(shí)行常規(guī)腰椎穿刺，留取腦脊液標(biāo)本2 mL。血清學(xué)樣本用于副腫瘤特征性抗體和腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，腦脊液樣本僅用于副腫瘤特征性抗體的檢測(cè)。

2 結(jié) 果

71例NMOSD患者中AQP4-IgG陽(yáng)性51例[占71.8%(51/71)],AQP4-IgG陰性19例[占26.8%(19/71)]，1例[占1.4%(1/71)]未能檢測(cè)。AQP4-IgG陽(yáng)性組與陰性組比較，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而性別構(gòu)成比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 NMOSD患者年齡、性別構(gòu)成

71例NMOSD患者中，4例(5.6%)在血清中檢測(cè)出副腫瘤特征性抗體，見表2，腦脊液未能檢出，并且全部為抗Amphiphysin抗體。71例患者中僅1例(1.4%)不能排除腫瘤，患者PET-CT提示腦橋等部位病灶代謝增高，不能完全除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。31例[43.7%(31/71)]存在腫瘤標(biāo)志物結(jié)果異常，其中5例[16.1%(5/31)]為AQP4-IgG陰性，陽(yáng)性率較高的腫瘤標(biāo)志物有CYFRA21-1[35.5%(11/31)]、CA72-4[32.3%(10/31)]、CA19-9[22.6%(7/31)]、NSE[16.1%(5/31)]。

表2 4例副腫瘤特征性抗體陽(yáng)性的NMOSD患者臨床信息

3 討 論

近些年來(lái)，關(guān)于副腫瘤性NMOSD的個(gè)案報(bào)道越來(lái)越多，是由于部分NMOSD患者在發(fā)病之前或之后被檢出腫瘤[14-15]。2004年，LENNON等[16]在一部分副腫瘤性亞急性多灶性神經(jīng)病疑似患者的血清中檢測(cè)到抗AQP4-IgG抗體；2008年P(guān)ITTOCK等[12]篩查180 000份用于檢測(cè)副腫瘤性自身抗體的血清中，發(fā)現(xiàn)了31例患者AQP4-IgG陽(yáng)性，在具備臨床信息的28例患者中，26例被診斷為NMOSD，6例有腫瘤；而141例疑似NMOSD患者中，7例檢出腫瘤，說(shuō)明AQP4-IgG在一些NMOSD患者中出現(xiàn)副腫瘤免疫反應(yīng)。因此，對(duì)于AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD患者進(jìn)行副腫瘤相關(guān)抗體篩查值得進(jìn)行前瞻性研究。

本研究回顧性分析NMOSD患者副腫瘤特征性抗體的檢出情況，有4例在血清中檢測(cè)出副腫瘤特征性抗體，全部為抗Amphiphysin抗體。這4例患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，只有1例存在腫瘤標(biāo)志物NSE輕度升高，該患者既往有高血壓、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、右腎囊腫，頭部、頸部及胸部核磁及增強(qiáng)未見新發(fā)病灶。在這4例患者中，1例為AQP4-IgG陰性。在71例NMOSD患者中僅有1例患者不能除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，其AQP4-IgG也為陰性。其余也均未檢測(cè)出腫瘤。龍友明等[17]對(duì)80例AQP4-IgG陽(yáng)性患者篩查抗Hu抗體和抗Yo抗體，僅有1例NMO患者出現(xiàn)典型的血清抗Yo抗體。YANG等[18]報(bào)道了1例AQP4-IgG和抗Hu抗體同時(shí)陽(yáng)性的副腫瘤性NMOSD，同時(shí)檢出胸腺瘤。而BERGER等[19]對(duì)23例NMOSD患者進(jìn)行腫瘤神經(jīng)抗體篩查，全部為陰性；有2例患者檢出腫瘤，均為AQP4-IgG陰性。雖然副腫瘤性NMOSD報(bào)道有所增加，但是在NMOSD患者檢出副腫瘤特征性抗體仍然罕見，特別是NMOSD患者合并抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性，僅檢索到四川有1例抗Amphiphysin和抗水通道蛋白4抗體陽(yáng)性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征并重癥肌無(wú)力[20]。而本研究中4例患者全部合并抗Amphiphysin抗體。而研究顯示抗Amphiphysin抗體陽(yáng)性患者會(huì)出現(xiàn)1個(gè)或者多個(gè)其他抗體，如抗Hu抗體、抗Yo抗體等。在本研究中，4例合并抗Amphiphysin抗體的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面腫瘤篩查，即使腫瘤陰性，也應(yīng)該進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。由于本研究中僅有71例患者，樣本量還比較小，并且是回顧性研究，部分病例沒有進(jìn)行全面的腫瘤篩查，研究仍然存在很多局限。

雖然副腫瘤特征性抗體在NMOSD患者中比較罕見，但仍然有必要進(jìn)行篩查，以便全面了解患者是否存在副腫瘤病因及免疫狀態(tài)。確診為NMOSD時(shí)，識(shí)別腫瘤癥狀和體征是非常重要的，特別是對(duì)于AQP4-IgG陰性的患者不能忽視。對(duì)于副腫瘤特征性抗體陽(yáng)性的患者還要進(jìn)行全面的腫瘤篩查和長(zhǎng)期隨訪。