任平香,于大勇,王冬梅,盧 新,何立芳

1.唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北唐山 064000;2.唐山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北唐山 063001

重癥胰腺炎具有復(fù)雜的臨床癥狀，常伴有嚴(yán)重的局部和全身并發(fā)癥，加重患者的身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其總體病死率為10.0%，若患者有嚴(yán)重并發(fā)癥，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，病死率為36.0%～50.0%[1-3]。應(yīng)激性高血糖是重癥胰腺炎的并發(fā)癥[4-5]。膽堿酯酶(ChE)是一類糖蛋白，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙及血漿、肝、腎、腸中，ChE可通過“膽堿能抗炎途徑”參與炎性反應(yīng)，其通過迷走神經(jīng)傳遞的神經(jīng)信號(hào)，以抑制外周炎癥細(xì)胞因子的釋放[6-7]。作為具有肽基順反異構(gòu)酶活性的細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白，ChE發(fā)揮多種生物學(xué)作用；如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，蛋白質(zhì)運(yùn)輸和其他蛋白質(zhì)的活性調(diào)節(jié)[8-9]。在臨床實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)ChE水平與胰腺損害程度呈正相關(guān)關(guān)系[10]。因此，本研究擬探討血清ChE水平與重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖的相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的影響，為重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年9月于唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院(下稱本院)就診的192例重癥胰腺炎患者為病例組，通過臨床癥狀(面色蒼白、冷汗、脈細(xì)、血壓下降、劇烈疼痛并向腰背部呈束帶狀放射；惡心、嘔吐、發(fā)熱、水電解質(zhì)及酸堿失衡)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果(尿淀粉酶>500蘇氏單位/L，血清脂肪酶升高，血清鈣小于1.75 mmol/L)，X線檢查顯示腹部可見局限或廣泛性腸麻痹，小網(wǎng)膜囊內(nèi)積液積氣，胰腺周圍有鈣化影，還可見膈肌抬高、胸腔積液，偶見盤狀肺不張，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時(shí)肺野呈“毛玻璃狀”，B超與CT顯示胰腺腫大輪廓確診。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)胰腺外科學(xué)術(shù)研討會(huì)2007年頒布的重癥急性胰腺炎診治指南[11]。并進(jìn)行急性生理功能和慢性健康狀態(tài)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分。根據(jù)重癥胰腺炎患者是否有應(yīng)激性高血糖分為胰腺炎組(100例)和胰腺炎高血糖組(92例)。另外，選擇同期本院門診體檢健康者87例為對(duì)照組。收集納入研究者的以下信息：入院時(shí)的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、病因及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)水平等。受試者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴器官衰竭；伴惡性腫瘤；妊娠期婦女。該研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按照赫爾辛基宣言中的原則進(jìn)行。

1.2儀器與試劑 主要儀器包括AU-480型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)、Sysmex XS-800i型血球計(jì)數(shù)儀(日本西森美康)、Varioskan Flash 3001型多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)熱電公司)。三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、膽堿酯酶(ChE)、空腹血糖、BUN、肌酐試劑盒為貝克曼庫(kù)爾特原廠自帶試劑；血細(xì)胞比容(HCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)試劑盒為西森美康原廠自帶試劑；脂多糖(LPS)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)ELISA試劑盒購(gòu)于上海滬鼎生物科技有限公司(批號(hào)：WA894186、BQ014987、VA129749、CA987015、CO147951)。

1.3方法

1.3.1各指標(biāo)的測(cè)定 所有患者于入院時(shí)抽取靜脈血10 mL分別置于無菌采血管及EDTA抗凝管中；無菌采血管中的血液樣品于臺(tái)式離心機(jī)中以4 ℃ 2 000 r/min離心15 min，分離血清標(biāo)本；AU-480型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TG、LDL-C、ChE、空腹血糖、BUN、肌酐水平，arioskan Flash 3001型多功能酶標(biāo)儀測(cè)定LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF水平。Sysmex XS-800i型血球計(jì)數(shù)儀測(cè)定HCT、WBC水平。

1.3.2隨訪 自患者出院時(shí)開始隨訪，隨訪期限為1年，隨訪方式為電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括不良事件的發(fā)生情況、治療效果、出院后身體狀況等。隨訪結(jié)果顯示，隨訪期間有3例肺腎損害、1例循環(huán)衰竭、4例水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、2例心肌損害、2例消化道出血。主要表現(xiàn)為肺腎損害、循環(huán)衰竭、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、心肌損害、消化道出血等。

2 結(jié) 果

2.1兩組間基礎(chǔ)資料的比較 病例組收縮壓、舒張壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組間基礎(chǔ)資料的比較

2.2兩組間ChE水平的比較 病例組ChE水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組別間ChE水平的比較

2.3胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較 兩組患者的病因構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而胰腺炎高血糖組ChE、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評(píng)分高于胰腺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較

續(xù)表3 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較

2.4胰腺炎組、胰腺炎高血糖組炎癥因子水平比較 胰腺炎高血糖組WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF水平高于胰腺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組炎癥因子水平比較

2.5ChE與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 ChE與WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見表5。

表5 ChE與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.6重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生的多元Logistic回歸分析 以重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖是否發(fā)生死亡為因變量(是=1，否=0)，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平的ChE、APACHEⅡ評(píng)分、WBC均為重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表6。

表6 重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生的多元Logistic回歸分析

2.7血清ChE水平對(duì)重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖患者預(yù)后的影響 以胰腺炎高血糖組ChE均值為分界點(diǎn)，將胰腺炎高血糖組患者分為ChE低表達(dá)組與ChE高表達(dá)組。ChE高表達(dá)組不良預(yù)后事件發(fā)生率高于ChE低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 血清ChE水平對(duì)重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖患者預(yù)后的影響[n(%)]

3 討 論

ChE可在細(xì)胞受到炎性刺激和氧化應(yīng)激期間分泌到多種類型的細(xì)胞外環(huán)境中[12-13]。ChE水平在多種人類炎癥性疾病中顯著增加，例如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、糖尿病和慢性腎病。重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖與獲得性和先天性免疫誘發(fā)的炎癥有關(guān)。壞死的胰腺泡細(xì)胞引發(fā)的炎癥加重重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖的病理進(jìn)展。ChE與重癥胰腺炎發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，在牛磺膽酸鈉給藥誘導(dǎo)的重癥胰腺炎動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)腺泡細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、管狀復(fù)合物ChE水平明顯上調(diào)[14]；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明膽囊收縮素?fù)p傷腺泡細(xì)胞并誘導(dǎo)ChE釋放;使用ChE膽囊收縮素可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞壞死加劇，促進(jìn)核因子-κBp65炎癥因子活化。本次研究結(jié)果顯示：病例組ChE水平高于對(duì)照組；而胰腺炎高血糖組ChE、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評(píng)分高于胰腺炎組。這與上述討論符合，同時(shí)提示重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖患者血清ChE水平升高。

研究發(fā)現(xiàn)胰島素中的ChE活性高于大鼠胰腺的外分泌組織中的ChE活性，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病的大鼠中發(fā)現(xiàn)其血清ChE水平明顯高于對(duì)照組[15-16]。ChE變異等位基因在2型糖尿病受試者中比非糖尿病受試者更常見，表明ChE基因(3q26)與2型糖尿病密切相關(guān)，可能與3q27染色體上鑒定的易感基因位點(diǎn)有關(guān)[17]。此外，相關(guān)性分析顯示ChE活性與冠心病的危險(xiǎn)因素如載脂蛋白B(ApoB)、TG和糖尿病呈正相關(guān)。在阿爾茨海默病和糖尿病的初始階段，ChE的活性增加，而在疾病的末期和當(dāng)這些疾病進(jìn)展時(shí)，ChE活性低。這些結(jié)果意味著ChE的活性可用于預(yù)測(cè)阿爾茨海默病和2型糖尿病的預(yù)后[18]。本研究發(fā)現(xiàn)ChE與WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)；高水平的ChE、APACHEⅡ評(píng)分、WBC均為重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖患者發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ChE高表達(dá)組不良預(yù)后事件(主要為肺腎損害、循環(huán)衰竭、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、心肌損害、消化道出血等)發(fā)生率高于ChE低表達(dá)組；高水平的ChE為重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這和上述討論一致。

目前一些傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)因子，如APACHEⅡ、Ranson、MODS和SOFA評(píng)分，可用于評(píng)估重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖引起的炎癥相關(guān)損傷。然而實(shí)驗(yàn)室參數(shù)可以提供客觀證據(jù)和有利于臨床評(píng)估重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖的嚴(yán)重程度和預(yù)后。本研究證明了血清ChE水平與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子的密切關(guān)聯(lián)。尤其值得注意的是，重癥胰腺炎并發(fā)應(yīng)激性高血糖患者血清ChE水平明顯高于其余患者。這提示，血清ChE是重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖的敏感生物標(biāo)志物。

綜上所述，重癥胰腺炎應(yīng)激性高血糖患者血清ChE水平升高，高水平的ChE為重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高水平的ChE與重癥胰腺炎患者應(yīng)激性高血糖不良預(yù)后相關(guān)。