周慈航 何帆 樊劍 胡珍麗 韓一平

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院全科,上海 200433;2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 200433;3中國(guó)人民解放軍 73021部隊(duì),杭州 310007

肺癌不僅是全球最常見的惡性腫瘤之一,也是癌癥死亡的首要原因[1]。2020 年全球肺癌死亡180萬(wàn)例(18%),遠(yuǎn)超其他癌癥類型[2]。腺癌是非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)中最常見亞型,在分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科學(xué)等領(lǐng)域都取得飛速進(jìn)展,這些研究需要轉(zhuǎn)化并整合到臨床中,以改善患者預(yù)后。普遍認(rèn)為,附壁生長(zhǎng)模式的腺癌細(xì)胞是非侵襲性成分[3],生物學(xué)行為與其他肺腺癌迥然不同。本文結(jié)合2021年WHO 最新公布的第5 版肺腫瘤分類,對(duì)肺腺癌的附壁生長(zhǎng)特征做一綜述,為臨床選擇合理的診療策略提供借鑒和幫助。

一、病理分類

附壁生長(zhǎng)是指腫瘤細(xì)胞沿著完整的肺泡壁表面增殖,沒有間質(zhì)、血管或胸膜侵犯[4] (圖1)?！發(fā)epidic”源于拉丁語(yǔ),意指襯覆在肺泡壁上,呈“貼壁狀”外觀。附壁生長(zhǎng)可被分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)以及附壁型腺癌(lepidic adenocarcinoma,LA)(表1)。

圖1 附壁生長(zhǎng) HE ×200

(一)肺腺癌分類發(fā)展簡(jiǎn)史

“l(fā)epidic”一詞的起源,人們已經(jīng)進(jìn)行了廣泛討論。Liebow[5]于1960年命名“細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)”一詞,用來(lái)描述一種分化良好的腺癌。但他的定義仍然過(guò)于模糊,對(duì)于BAC 的病理診斷容易引起混淆。2004年,WHO 發(fā)布指南[6],將BAC 定義為沿肺泡壁呈附壁生長(zhǎng)的腺癌,無(wú)間質(zhì)、血管或胸膜侵犯,包括黏液性和非黏液性亞型。此外,他們?cè)敿?xì)描繪了混合型肺腺癌,即腺癌同時(shí)伴有細(xì)支氣管肺泡癌和間質(zhì)浸潤(rùn)性成分。

隨著影像學(xué)、組織學(xué)和免疫組織化學(xué)的不斷發(fā)展,明確非小細(xì)胞肺癌亞型越來(lái)越重要。然而,侵襲性成分的范圍不明確,使肺腺癌的亞分類一直很困難。在這種背景下,2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC/ATS/ERS)聯(lián)合提出新的肺腺癌分類系統(tǒng)[7],為多學(xué)科管理提供了統(tǒng)一的術(shù)語(yǔ)和診斷標(biāo)準(zhǔn),得到2015年WHO 肺腺癌分類的采納[8]。然而,該分類不再使用“BAC”的名稱[9],無(wú)法體現(xiàn)出附壁生長(zhǎng)的良性生物學(xué)行為特點(diǎn)。因此,第5 版肺腫瘤分類[10]進(jìn)行了重大調(diào)整,把AAH 和AIS與腺癌分開大類列出。此次WHO將肺原位腺癌剔除出肺惡性腫瘤,從基礎(chǔ)研究到臨床診療都必將產(chǎn)生一系列深遠(yuǎn)影響。

(二)組織形態(tài)學(xué)

目前,肺腺癌的發(fā)病率已經(jīng)明顯超出鱗癌而成為肺癌中發(fā)病率最高的類型,肺腺癌的組織學(xué)類型包括附壁型、腺泡型、乳頭狀型、實(shí)體型及變異型(黏液腺癌、膠樣癌、胚胎性癌、腸型腺癌)。附壁生長(zhǎng)的腺癌在所有NSCLC 中發(fā)病率為15%～20%[11]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,肺腺癌的組織學(xué)不均一性意味著腫瘤個(gè)體的預(yù)后也存在差異[12-13]。例如,具有微乳頭狀或?qū)嶓w型的混合亞型腫瘤的預(yù)后明顯比其他亞型差[14-15]。

1、不典型腺瘤樣增生與原位腺癌

第5版肺腫瘤新分類將AAH 和AIS共同列入腺體前驅(qū)病變,而不再稱為浸潤(rùn)前病變。這里一并作述。

AAH 是一種局限性的、通?！?.5 cm、輕度到中度的非典型增生,Ⅱ型肺細(xì)胞和/或Clara細(xì)胞排列在肺泡壁上呈附壁生長(zhǎng),替代呼吸終末單位的正常細(xì)支氣管肺泡上皮。AIS是一種小到中等直徑(≤3 cm),單純附壁生長(zhǎng)的孤立性腫瘤病變,最接近原來(lái)的非黏液性BAC。AIS 典型細(xì)胞學(xué)特征呈立方狀或柱狀,相對(duì)一致,輕至中度異型,細(xì)胞核淡、小、單形,染色質(zhì)細(xì),核仁不明顯。腫瘤細(xì)胞排列整齊的條帶和小的扁平單層細(xì)胞沿著肺泡壁“釘突樣”生長(zhǎng)也是AIS的一個(gè)特征[16]。

在AAH 和AIS之間存在連續(xù)的形態(tài)學(xué)變化,使得這兩種實(shí)體的鑒別具有一定的挑戰(zhàn)性?？偟膩?lái)說(shuō),細(xì)胞密度、多型性和細(xì)胞大小有助于區(qū)分。在AIS中,細(xì)胞異型性可能比AAH 更明顯。AIS病變通常>0.5 cm,細(xì)胞異型性通常比AAH 更明顯。AIS又分為黏液性和非黏液性兩種,雖然大多數(shù)AIS病變是非黏液性AIS,但也有一些黏液性AIS病例報(bào)道[17]。多項(xiàng)研究表明,AIS 的5 年無(wú)病生存率為100%[3,16]。此外,AAH 須與反應(yīng)性肺細(xì)胞增生相鑒別。

表1 肺腺癌附壁生長(zhǎng)病理類型及特點(diǎn)

2、微浸潤(rùn)性腺癌

MIA 是一個(gè)中等大小的孤立性病變(≤3 cm),浸潤(rùn)灶直徑≤5 mm,呈附壁生長(zhǎng)和局限性侵襲。侵襲性病灶可以是單灶或多灶性的[17]。浸潤(rùn)性成分包括除附壁生長(zhǎng)以外的任何組織學(xué)模式(即腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀或?qū)嵭缘?,或由浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)的單個(gè)腫瘤細(xì)胞巢構(gòu)成[18]。MIA 不適用于侵犯淋巴管、血管或胸膜的腫瘤或含有壞死的腫瘤。當(dāng)有多個(gè)獨(dú)立的腫瘤存在時(shí),AIS和MIA 只有在病變?yōu)橥皆l(fā)灶而不是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)才應(yīng)該被診斷。大約1/3的肺腺癌具有明顯的附壁生長(zhǎng)成分,其中近1/3 被認(rèn)為是MIA[19]。多個(gè)研究中MIA 已經(jīng)被證明擁有100%的5年無(wú)病生存率[16,19-20]。

3、附壁型腺癌

LA 是指在附壁生長(zhǎng)的腺癌中浸潤(rùn)灶≥5 mm,或有血管、胸膜或淋巴管浸潤(rùn)或壞死的間質(zhì)浸潤(rùn)跡象。如存在多個(gè)浸潤(rùn)灶,則采用浸潤(rùn)灶的百分比之和乘以腫瘤最大徑,如其數(shù)值>5 mm 即可診斷[21]。LA 的診斷僅適用于非黏液性腺癌。如果肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)含有侵襲性腫瘤細(xì)胞,則診斷為L(zhǎng)A 而不是MIA。LA 中附壁生長(zhǎng)成分比例的范圍從40%～85%,平均約50%[22]。多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道,LA 的5年無(wú)病生存率介于85.7%和100%之間[22-24]。從AAH、AIS發(fā)展到MIA,再發(fā)展為L(zhǎng)A 的附壁生長(zhǎng)模式在腺癌中最具典型(圖2),其生長(zhǎng)緩慢,預(yù)后好于其他浸潤(rùn)性腺癌。

圖2 附壁生長(zhǎng) (AAH→AIS→MIA→LA)

二、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)

臨床研究發(fā)現(xiàn),肺腺癌以女性或非吸煙者多見,且顯示出逐漸年輕化趨勢(shì)。高達(dá)2/3的肺腺癌患者就診時(shí)無(wú)明顯臨床癥狀,而是影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn);咳嗽是最常見的癥狀,出現(xiàn)在25%～30%的患者中[24-25];當(dāng)疾病發(fā)展到一定階段可出現(xiàn)刺激性干咳、胸痛與胸部不適、咳痰與咯血、發(fā)熱等。

憑借圖像清晰、分辨率高、后處理功能強(qiáng)大等優(yōu)點(diǎn),電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)逐漸成為肺癌檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”[26]。許多研究報(bào)道了腺癌的組織病理學(xué)和CT表現(xiàn)之間的相關(guān)性[16,27-29]。附壁生長(zhǎng)模式的腺癌在高分辨率CT 上多顯示肺磨玻璃樣影[17,29],即邊界清楚或不清楚的云霧狀密度增高影,其中走形的血管及支氣管隱約可見。相反,乳頭狀、腺泡狀和實(shí)體腺癌在CT 上通常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)[28,30]。因此,CT 影像在一定程度上可以預(yù)測(cè)附壁生長(zhǎng)模式。與腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)的影像學(xué)特征可能具有臨床轉(zhuǎn)化的意義,有助于診斷和判斷預(yù)后。例如,與實(shí)性或微乳頭狀為主的腺癌相比,附壁生長(zhǎng)型腺癌的預(yù)后更好,且較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[31]。

三、分子遺傳學(xué)

近年來(lái)肺腺癌分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展突飛猛進(jìn),生物標(biāo)志物檢測(cè)為肺癌分層治療帶來(lái)革命性變化,以表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突變?yōu)榇淼膯位蚋淖兪遣糠址蜗侔┳铒@著的分子學(xué)特征[32]。這些基因突變是治療干預(yù)的特定分子靶標(biāo),具有重要的臨床價(jià)值。

(一)EGFR

EGFR 是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體[33],具有多種特異性配體,表皮生長(zhǎng)因子與EGFR 結(jié)合,啟動(dòng)涉及細(xì)胞凋亡、血管生成和細(xì)胞增殖的信號(hào)通路,從而可能促進(jìn)與癌變相關(guān)的特性[34]。2004年以來(lái),EGFR 突變被廣泛研究,并已確定在女性、從不吸煙和亞裔人群中更為普遍[35]。我國(guó)人群中EGFR 基因的突變率為40%～60%,以19號(hào)外顯子缺失(Ex19)和21 號(hào)外顯子L858R 點(diǎn)突變(Ex21)最為常見,占85%～90%[34]。在過(guò)去的研究中EGFR 突變陽(yáng)性肺腺癌具有附壁生長(zhǎng)模式[33,36],但也有研究指出EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌與腺泡狀、乳頭狀或微乳頭狀生長(zhǎng)相關(guān)[24,37]。Yoshizawa等[36]研究發(fā)現(xiàn)附壁生長(zhǎng)的腺癌在Ex21 突變中更為常見。多數(shù)研究都表明EGFR 突變型肺腺癌相關(guān)預(yù)后優(yōu)于EGFR 野生型[38]。IPASS、WJTOG3405和NEJ002等大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究,奠定了吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)在晚期EGFR陽(yáng)性NSCLC中一線治療的地位,拉開了肺癌靶向治療的序幕,從此靶向藥物如雨后春筍、日新月異,肺癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。

(二) 間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)

棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)與ALK 形成的融合基因,通常稱為ALK 融合基因,2007年Soda 等[39]首次發(fā)現(xiàn)。ALK 融合陽(yáng)性的NSCLC占所有肺癌的2%～5%[40],肺腺癌患者中ALK 融合基因的總發(fā)生率為5.2%～11.2%[41]。實(shí)體型或腺泡狀、篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、黏液細(xì)胞(如印戒細(xì)胞或杯狀細(xì)胞)在ALK 陽(yáng)性腺癌中更為常見[33],而較少出現(xiàn)附壁生長(zhǎng)模式[37]。隨著克唑替尼、阿來(lái)替尼和勞拉替尼等被批準(zhǔn)上市,ALK 突變腺癌的預(yù)后得到顯著地改善。ALK-TKIs顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期,極大地改變了NSCLC的臨床實(shí)踐。

(三)KRAS

KRAS是一種鼠類肉瘤病毒癌基因,突變型KRAS導(dǎo)致蛋白功能異常,在無(wú)EGFR 活化信號(hào)刺激下仍處于激活狀態(tài),使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)紊亂,細(xì)胞增殖失控而癌變[24,34]。KRAS 突變?cè)诜蜗侔┲邪l(fā)生率較高(20%～30%)[42]。目前,KRAS突變臨床和遺傳特征尚無(wú)定論,與組織學(xué)亞型的關(guān)聯(lián)仍然存在爭(zhēng)議。de Melo等[43]發(fā)現(xiàn)KRAS 突變與腺泡亞型顯著相關(guān)。有研究報(bào)道[44],浸潤(rùn)性黏液腺癌與KRAS突變顯著相關(guān)。Jiang等[45]薈萃分析發(fā)現(xiàn),KRAS突變?cè)诮?rùn)性黏液腺癌中更為常見,而在附壁生長(zhǎng)和腺泡為主的亞型中較少見。Kadota等[46]發(fā)現(xiàn)KRAS突變是總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素,可能與預(yù)后較差相關(guān)。2項(xiàng)Meta分析認(rèn)為KRAS突變?yōu)镋GFR-TKIs反應(yīng)的負(fù)性預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物[41]。KRAS突變可能預(yù)示著對(duì)EGFR 靶向治療的耐藥性,成為NSCLC 患者的不良預(yù)后因素。不同類型的KRAS突變其預(yù)后價(jià)值不盡相同,需要未來(lái)的進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

(四)其他

隨著新一代測(cè)序和全外顯子組測(cè)序等技術(shù)的出現(xiàn),更多的新穎突變和融合伴侶基因被發(fā)現(xiàn)。ROS1重排在1%～2%的NSCLC中報(bào)告[47],相比于西方國(guó)家,ROS1基因融合在亞洲(中國(guó)、日本和韓國(guó))患者中出現(xiàn)頻率較高[48]。少數(shù)研究中C-ROS癌基因1(C-Ros oncogene 1,ROS1)重排的肺腺癌被描述為具有附壁生長(zhǎng)模式[49]。ERBB2突變?cè)?%～4%的NSCLC 中被發(fā)現(xiàn)[50-51],而在EGFR/KRAS/ALK 均野生型的腺癌中可達(dá)到6%[52]。Ding 等[53]檢測(cè)到一些罕見突變,如BRAF、MET 以及RET,FGFR1和ALK 融合伴侶等。然而,這些少見突變和新型融合伴侶的臨床意義仍有待進(jìn)一步研究。分子途徑及相關(guān)機(jī)制的研究深入,必將有助于了解肺腺癌的分子生物學(xué)特征并為臨床決策提供依據(jù)。

四、治療與預(yù)后

目前外科手術(shù)切除仍是早期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[54]。肺癌手術(shù)方式首選解剖性肺葉切除和淋巴結(jié)清掃,但由于腫瘤或患者耐受性等因素,又有擴(kuò)大切除和局部切除。研究證實(shí),附壁生長(zhǎng)型腺癌術(shù)后預(yù)后良好,AIS 術(shù)后5 年無(wú)病生存率為100%,MIA 接近100%,遠(yuǎn)高于浸潤(rùn)性腺癌的5年無(wú)病生存率40%～85%[20,55-56]。多項(xiàng)研究表明,附壁狀生長(zhǎng)模式的高百分比與低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),LA 中附壁生長(zhǎng)成分的比例具有較高的預(yù)后價(jià)值[57]。臨床預(yù)后的差異為制定個(gè)體化治療方案提供重要依據(jù)。一項(xiàng)大型試驗(yàn)[58]發(fā)現(xiàn),CT 檢查直徑≤10 mm 或體積≤500 mm3的純GGO 可考慮進(jìn)行密切隨訪,而不是立即切除。第5版WHO 肺腫瘤分類并未再將肺原位癌歸類于肺腺癌,可能會(huì)改變臨床醫(yī)生對(duì)這類病變的處理方式[59],至少需要重新斟酌、考慮是否手術(shù),仍有待探討。

然而,腫瘤異質(zhì)性可能是預(yù)測(cè)預(yù)后和治療反應(yīng)的限制因素。其中一些病變能否通過(guò)有限切除治療是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題,需要深入研究。盡管大多數(shù)AIS或MIA 病例可通過(guò)完全切除治愈,但仍有一小部分LA 會(huì)復(fù)發(fā)[23]。因此,在多學(xué)科背景下進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這些病變潛在的特征顯得尤為重要。

盡管近十年中肺癌的診斷和治療取得許多進(jìn)展,但它仍然是全世界最常見的癌癥死亡原因;我國(guó)肺癌患者的5 年生存率仍然只有10% ～20%[20,41]。同時(shí),肺癌是一個(gè)異質(zhì)性的疾病,其細(xì)胞類型、分子生物學(xué)特征、病理特征復(fù)雜多樣,給臨床診斷和治療帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。本文綜述了對(duì)附壁生長(zhǎng)這一病理亞型肺腺癌的認(rèn)識(shí)過(guò)程和研究現(xiàn)狀,重點(diǎn)介紹了其臨床病理特征及其與驅(qū)動(dòng)突變(EGFR、ALK 和KRAS等)的關(guān)系。雖然肺腺癌的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,但更好地了解此類病例中的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展可能有助于全方位解析肺癌的不同的生物學(xué)特征,并制定相應(yīng)的預(yù)防、篩查和治療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突