王振興 曲新棟 楊大偉 李景濤

1聊城市人民醫(yī)院胸外科 252000;2聊城市人民醫(yī)院中原生物醫(yī)學(xué)研究院分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室 252000

肺癌是癌癥相關(guān)性死亡主要原因[1]。病理類型中80%以上為非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)[2],近53%的患者確診時(shí)已為晚期,錯(cuò)失最佳手術(shù)機(jī)會(huì),5 年生存率只有5%[3]。針對(duì)晚期NSCLC 的治療有放射治療、化療[4]、分子靶向治療、抗新生血管生成治療[5]、免疫治療[6]等。以表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸酶抑制劑為靶點(diǎn)的藥物能夠顯著延長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者[7],但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因不明確的患者只能應(yīng)用傳統(tǒng)的含鉑雙聯(lián)化療。三線及三線以上的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的治療方案目前缺乏統(tǒng)一性的認(rèn)識(shí)。本研究旨在探討甲磺酸阿帕替尼三線及三線以上治療晚期NSCLC患者的臨床療效和生存分析,探究循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (circulating tumor cells,CTCs)在評(píng)價(jià)患者預(yù)后中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性分析。2016年2月至2018年10月于聊城市人民醫(yī)院接受阿帕替尼治療的晚期NSCLC 患者126例,男68例,女58例,年齡29～81歲,中位年齡64歲。腺癌79例,鱗癌47例(排除有咯血及大出血風(fēng)險(xiǎn)的中央型肺癌)。EGFR 突變40例,未突變86例。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～1 為75 例,2 為51 例。吸煙49 例,不吸煙77 例。Ⅲ期52 例,Ⅳ期74例。所有患者均在聊城市人民醫(yī)院同一設(shè)備、同一參數(shù)下完善頸部強(qiáng)化CT 或頸部超聲、 (胸部+上腹部)強(qiáng)化CT、全身骨顯像和腦部增強(qiáng)CT (或MRI)檢查;少數(shù)患者直接行全身PET-CT 檢查,保證運(yùn)用同一影像檢查評(píng)價(jià)同一患者臨床療效,均為三線及三線以上的Ⅲb/Ⅳ期患者。入組標(biāo)準(zhǔn):病理組織類型為NSCLC;年齡≥18歲;預(yù)測(cè)生存期3個(gè)月以上;ECOG 體力狀況評(píng)分0～2分;血液分析及生化全項(xiàng)無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)有最少1處可測(cè)量的靶病灶;服用兩種降壓藥物仍不能控制到正常值的高血壓患者;患有其他部位原發(fā)腫瘤或嚴(yán)重合并癥;依從性差不能完成隨訪的患者。

1.2 治療方法 126例患者均給予甲磺酸阿帕替尼(生產(chǎn)企業(yè):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司,規(guī)格:250 mg×10 片/板,批 準(zhǔn) 文 號(hào): 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H20140103)治療,500 mg/d,早餐后半小時(shí)每日固定時(shí)間點(diǎn)溫水口服,28 d為1個(gè)治療周期,主治醫(yī)師根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生程度和患者耐受性,酌情暫?；騽┝繙p半。服藥治療中除腦轉(zhuǎn)移行放射治療外,余患者不運(yùn)用其他抗腫瘤藥物或治療方法。所有患者及家屬都已知曉同意并簽字,本研究經(jīng)過聊城市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2016013)。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1), 分為完全緩解 (complete response,CR)、部分緩解 (partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。不良反應(yīng)按照采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究院 (NCI)制訂的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)NCI-CTC AE 4.03版標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)來評(píng)價(jià)不良事件性質(zhì)?？陀^緩解率 (overall response rate,ORR)=完全緩解率+部分緩解率,疾病控制率 (disease control rate,DCR)=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。

1.4 隨訪 患者采用電話、微信和門診復(fù)查等方法進(jìn)行隨訪,隨訪至患者疾病進(jìn)展、死亡或最后1次隨訪結(jié)束的時(shí)間。隨訪截止2019-08-07,無失訪患者,隨訪期間合并高血壓患者每天測(cè)量血壓1次,余患者每周2次,每1周復(fù)查心電圖、血液分析、尿液分析和肝腎功能。每28 d進(jìn)行1次綜合性療效評(píng)價(jià),以后每1 周期評(píng)價(jià)1 次。根據(jù)強(qiáng)化CT、磁共振、PET-CT 等檢查完成臨床療效評(píng)價(jià)?？偵嫫?overall survival,OS)定義為首次服用甲磺酸阿帕替尼至患者死亡、失訪或最后1次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)描述,計(jì)量資料采用M(P25,P75)表示,采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素以及臨床認(rèn)為可能有意義因素納入Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效 126 例患者均可評(píng)價(jià)療效,其中2例高血壓患者因服藥后出現(xiàn)血壓波動(dòng)大,給予調(diào)整劑量為250 mg/d,后經(jīng)心內(nèi)科調(diào)整降壓藥物后,阿帕替尼劑量再次維持在500 mg/d。CR 0例,PR 24例(19.0%),SD 65例(51.6%),PD 37例(29.4%),ORR 為19.0%,DCR 為70.6%。

2.2 不良反應(yīng) 根據(jù)NCI-CTC AE 4.03版標(biāo)準(zhǔn),服藥期間發(fā)生率較高的不良反應(yīng)分別為高血壓、蛋白尿、手足綜合征,余發(fā)生率均較低,轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率最低,為4.7%。請(qǐng)相關(guān)科室協(xié)助給予對(duì)癥處理后,不良反應(yīng)均可緩解或者消失,未見Ⅳ度不良反應(yīng)。見表1。

表1 126例晚期非小細(xì)胞肺癌患者口服甲磺酸阿帕替尼后不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例 (%)]

2.3 OS 及預(yù)后影響因素 OS 生存曲線,中位OS 為205 d (95%CI:176.5-233.5)。見 圖1?；颊逴S與性別、年齡、EGFR 狀態(tài)、病理類型和腫瘤分期無關(guān) (P>0.05);患者ECOG 評(píng)分(χ2=10.717,P=0.001)、CTCs 計(jì)數(shù) (χ2=28.867,P=0.000)、吸煙史 (χ2=5.491,P=0.019)與患者OS有關(guān)聯(lián)。見表2。Cox多因素回歸分析顯示,CTCs計(jì)數(shù)分層、ECOG 評(píng)分和吸煙史是影響患者OS危險(xiǎn)性因素。見表3。

3 討論

二十世紀(jì)末,Folkman 提出的腫瘤血管生成學(xué)說,獲得了廣泛認(rèn)可。近年來,以抗血管生成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療越來越流行。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型小分子抗血管生成靶向藥,在化療失敗的晚期胃癌患者治療中,已被證實(shí)能夠顯著延長(zhǎng)生存期[8]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究中心已證實(shí)甲磺酸阿帕替尼可用于治療NSCLC 療效較好且不良反應(yīng)可控[9-11]。

圖1 126例晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存期生存曲線

國(guó)內(nèi)趙瑞華等[12]研究阿帕替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效的報(bào)告中顯示:ORR 為17.43%,DCR 為70.64%,中位OS為8.35個(gè)月。本研究結(jié)果顯示:ORR 和DCR 分別為19.0%和70.6%,中位OS為205 d,總體臨床療效與上述報(bào)告相當(dāng),但中位OS要稍差,可能與患者口服阿帕替尼的初始劑量(500～850 mg/d)比本中心高有關(guān),這還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究與Fan 等[13]研究相符。關(guān)于阿帕替尼的不良反應(yīng),發(fā)生率較高的為高血壓,手足綜合征和蛋白尿[14]。本組研究中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主要有高血壓 (48.4%)、 蛋白尿(41.3%)、 手 足 綜 合 征 (37.5%)、 腹 瀉(16.7%)、骨髓抑制 (18.3%)、口腔黏膜炎(17.5%)、疲勞 (15.1%)以及轉(zhuǎn)氨酶升高(4.7%),整個(gè)隨訪過程中,因不良反應(yīng)而暫?；驕p量用藥共計(jì)18例,給予對(duì)癥處理后仍有3例患者不能恢復(fù)至初始的500 mg/d,而以250 mg/d維持治療。所有患者均未見Ⅳ度反應(yīng),與Fan等[13]報(bào)告相近,但高于Liu 等[15]報(bào)道的口服劑量為250 mg的研究結(jié)果。服用甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)可控,是安全有效的。

表2 126例晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床特點(diǎn)與總生存期素分析

表3 126例晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的Cox回歸多因素分析

關(guān)于甲磺酸阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者預(yù)后影響因素,Zhang等[16]研究得出ECOG 評(píng)分和吸煙史是阿帕替尼治療晚期NSCLC患者PFS的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示患者ECOG 評(píng)分、CTCs計(jì)數(shù)分層和吸煙史與患者OS有關(guān)聯(lián);多因素生存分析表明,ECOG 評(píng)分和吸煙史是晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS危險(xiǎn)性因素。CTCs是從原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)入外周血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞,盡管這些腫瘤細(xì)胞絕大部分被自身免疫系統(tǒng)殺傷或者破壞,但有一少部分會(huì)在特定的微環(huán)境下發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶。國(guó)內(nèi)外腫瘤研究領(lǐng)域已有多項(xiàng)報(bào)道證實(shí),在胰腺癌[17]乳腺癌[18]、NSCLC[19]等實(shí)體瘤中,CTCs計(jì)數(shù)可作為評(píng)估預(yù)后、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及療效重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,CTC分層計(jì)數(shù)與患者OS有關(guān)聯(lián),多因素回歸分析顯示CTCs計(jì)數(shù)可以提示患者預(yù)后,這與Liu等[20]研究報(bào)道相一致。

總之,甲磺酸阿帕替尼在三線及三線以上治療晚期NSCLC 患者中仍具有一定的臨床療效,而且,經(jīng)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)均可緩解或消失。CTCs計(jì)數(shù)、ECOG 評(píng)分和吸煙史是影響患者預(yù)后生存期的危險(xiǎn)性因素。本研究報(bào)告為單臂單中心,不排除有混雜因素影響可能,因此,還需要有多中心、隨機(jī)對(duì)照前瞻性大數(shù)據(jù)來進(jìn)一步明確甲磺酸阿帕替尼的安全有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突