陳穎 叢立 鄔超 帕茹扎·艾賽提 張承清 楊曉紅

新疆維吾爾自治區(qū)自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥中心,烏魯木齊 830001

惡性腫瘤及其治療是靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism,VTE)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素,癌癥患者發(fā)病率為8‰[1]。合并VTE 惡性腫瘤患者比不合并VTE 的惡性腫瘤患者有更高的晚期疾病發(fā)生率和更高的病死率[2]。研究顯示,接受積極治療的癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)最大。在一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究中,癌癥與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.1倍,而化療使風(fēng)險(xiǎn)增加了6.5倍。肺血栓栓塞癥 (pulmonary thromboembolism,PTE)和深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)統(tǒng)稱(chēng)為VTE,而臨床上導(dǎo)致患者死亡高風(fēng)險(xiǎn)的通常為PTE[3-4]。

在以往的研究已經(jīng)顯示[5-6]一些與惡性腫瘤相關(guān)的VTE 的危險(xiǎn)因素,包括原發(fā)惡性腫瘤的部位,是否有轉(zhuǎn)移性病灶以及抗腫瘤治療手段的使用,包括化療、激素治療、手術(shù)等等。而惡性腫瘤和抗腫瘤治療也往往因靜脈血栓栓塞癥 (VTE)的發(fā)生發(fā)展變得復(fù)雜。由于惡性腫瘤發(fā)生部位,腫瘤細(xì)胞類(lèi)型、疾病分期、是否手術(shù)及放化療等各個(gè)因素對(duì)于每個(gè)惡性腫瘤患者均有不同,臨床上對(duì)于惡性腫瘤患者的VTE篩查變得困難。

隨著近些年住院患者VTE 發(fā)生被廣泛關(guān)注,各種評(píng)分系統(tǒng)被用于內(nèi)科患者、外科患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)的篩查,在篩查過(guò)程中,越來(lái)越多惡性腫瘤患者合并VTE被診斷出來(lái),而癌癥患者并發(fā)VTE 導(dǎo)致死亡的臨床問(wèn)題也越來(lái)越多受到關(guān)注,以往被認(rèn)為是腫瘤性疾病本身所致的病情變化,因?yàn)楹Y查力度的加大,有機(jī)會(huì)被證實(shí)是因?yàn)楹喜⒘薞TE 的發(fā)生所導(dǎo)致。因此,篩查出合并VTE 可能性最高的患者,對(duì)提高惡性腫瘤患者的預(yù)后和合理有效使用衛(wèi)生保健資源也成為了研究者的目標(biāo)。目前,各種VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具已廣泛用于住院患者VTE的篩查或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,常用的Wells評(píng)分、Genava評(píng)分、Caprini評(píng)分、Padua評(píng)分等均在臨床有使用,但專(zhuān)門(mén)針對(duì)惡性腫瘤患者的評(píng)分相對(duì)較少,Khorana預(yù)測(cè)模型最初用于門(mén)診惡性腫瘤患者評(píng)估化療相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)[7],也有國(guó)內(nèi)外研究者用此預(yù)測(cè)模型在臨床進(jìn)行驗(yàn)證,但結(jié)論有不同,目前對(duì)住院惡性腫瘤患者合并VTE 的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)并無(wú)明確結(jié)論,同樣PTE作為影響惡性腫瘤患者生存期的重要危險(xiǎn)因素,其在惡性腫瘤患者中的發(fā)生目前也無(wú)公認(rèn)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究隨機(jī)抽取在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院的57例完善CT 肺動(dòng)脈血管造影 (computed tomograph pulmonary angiography,CTPA)檢查明確診斷為PTE的惡性腫瘤患者及50例明確排除PTE的,基本情況與惡性腫瘤合并PTE 患者相似的惡性腫瘤患者,通過(guò)選擇臨床上可常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)的指標(biāo)或組合相關(guān)指標(biāo)形成的評(píng)分或風(fēng)險(xiǎn)模型,比較不同指標(biāo)的敏感度、特異度,以期探討對(duì)住院惡性腫瘤合并PTE 患者的預(yù)測(cè)相對(duì)理想的臨床指標(biāo)或評(píng)分。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析。本文隨機(jī)選取了2018年5月至2019年5月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院的107例完善CTPA 檢查的惡性腫瘤患者,其中診斷PTE 患者57例,已排除PTE 診斷患者50 例,其中男42 例 (39.3%),女65 例(60.7%)。單純惡性腫瘤組50例中肺惡性腫瘤18例(36.0%)婦科惡性腫瘤10例(20.0%),消化道惡性腫瘤9 例 (18.0%),乳腺惡性腫瘤4 例(8.0%),淋巴惡性腫瘤4例 (8.0%),泌尿系惡性腫瘤3 例 (6.0%),皮膚惡性腫瘤2 例(4.0%)。惡性腫瘤合并PTE 組57例中肺部惡性腫瘤21 例 (36.5%),婦科惡性腫瘤15 例(26.32%),消化道惡性腫瘤9例(15.8%),乳腺惡性腫瘤5 例 (8.8%),泌尿系惡性腫瘤3 例(5.3%)淋巴瘤2 例 (3.5%)骨惡性腫瘤2 例。兩組腫瘤的構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=1.557,P=0.956),具有可比性。本研究經(jīng)新疆區(qū)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY2018011818),所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):有完整CTPA圖像檢查結(jié)果,并有完整病歷資料(既往病史、病程記錄等)。排除標(biāo)準(zhǔn):排除慢性肺栓塞及既往有肺栓塞病史的患者。

1.3 觀察項(xiàng)目及評(píng)價(jià)方法 分別記錄納入患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血常規(guī)、Khorana 評(píng)分、caprini評(píng)分、Geneva評(píng)分、Wells評(píng)分、血?dú)夥治?、D-dimer、血脂、感染指標(biāo)、心電圖表現(xiàn)、下肢超聲等指標(biāo)結(jié)果,并建立患者信息錄入表。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù) (M) (P25,P75)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)[例 (%)]表示;組間比較采用χ2檢驗(yàn);行Logistic多因素回歸分析,選出與肺栓塞相關(guān)的指標(biāo),繪制受試者工作特征曲線 (receiver operating curve,ROC),計(jì)算出相關(guān)指標(biāo)及預(yù)測(cè)模型的曲線下面積 (area under curve,AUC)[8]、95%置信區(qū)間、臨界值、敏感度、特異度、約登指數(shù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較 腫瘤合并PTE 組Khorana 評(píng) 分、Caprini 評(píng) 分、Wells 評(píng) 分、Ddimer、CRP、心電圖異常率較單純惡性腫瘤組升高,而PO2、HD-CL較單純惡性腫瘤組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 惡性腫瘤發(fā)生PTE 的logistic回歸分析 以是否發(fā)生PTE 為應(yīng)變量,以上述輔助檢查指標(biāo)結(jié)果為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析顯示Caprini評(píng)分、Ddimer值、心電圖異常為惡性腫瘤患者發(fā)生PTE的影響因素。見(jiàn)表2。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

表2 惡性腫瘤發(fā)生PTE相關(guān)影響因素分析

2.3 惡性腫瘤患者相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)PTE診斷的效果分析 經(jīng)多因素相關(guān)性分析篩選出Caprini評(píng)分、D-dimer值、心電圖異常三項(xiàng)指標(biāo),繪制其ROC曲線(圖1)并行ROC 曲線分析。提示本研究中D-dimer值在惡性腫瘤合并PTE 的預(yù)測(cè)價(jià)值最好,AUC 值為0.772,敏感度為68.5%,特異度為81.6%,約登指數(shù)為0.501,均處于較高水平。Caprini評(píng)分AUC 值為0.698,敏感度為63.0%,特異度為81.6%,約登指數(shù)為0.446,預(yù)測(cè)價(jià)值也處于較高水平。而心電圖表現(xiàn)的預(yù)測(cè)價(jià)值在這三項(xiàng)指標(biāo)中處于較低水平,其AUC 值為0.607,敏感度為50.0%,特異度為71.4%,約登指數(shù)為0.214。見(jiàn)表3。

圖1 單純惡性腫瘤組與惡性腫瘤合并PTE 組相關(guān)輔助診斷指標(biāo)的ROC曲線

3 討論

靜脈血栓是癌癥患者在治療和隨訪過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥。癌癥患者死亡的主要原因是惡性腫瘤進(jìn)展(癌癥惡病質(zhì)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),其次就是癌癥相關(guān)血栓形成[9]。與非惡性腫瘤患者相比,癌癥患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)要高得多,考慮惡性腫瘤與高凝狀態(tài)有關(guān)[10],臨床上研究包括癌癥本身的生物學(xué)特性、手術(shù)和侵入性操作、化療和相關(guān)并發(fā)癥,以及許多其他與患者相關(guān)的因素和并發(fā)癥。癌癥患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]病理生理學(xué)過(guò)程包括高凝狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13]。高凝狀態(tài)可能是由于惡性腫瘤在血管內(nèi)表達(dá)并釋放促凝和抗纖溶物質(zhì),如podoplanin、組織因子、纖溶酶原激活抑制劑-1、腫瘤微粒、腫瘤促凝劑等的能力[11-12]。此外,癌細(xì)胞分泌血小板激動(dòng)劑二磷酸腺苷和凝血酶,誘導(dǎo)血小板聚集增加[14]。癌源性因子激活中性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞外誘捕器,通過(guò)與von Willebrand因子結(jié)合,激活和誘捕血小板到內(nèi)皮細(xì)胞,從而誘導(dǎo)血栓形成,增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)?？偨Y(jié)共涉及三個(gè)主要機(jī)制,即腫瘤促凝劑的產(chǎn)生、惡性腫瘤炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及惡性腫瘤細(xì)胞與各種血液的相互作用等[10]。

靜脈血栓是癌癥患者在治療和隨訪過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥。癌癥患者死亡的主要原因是惡性腫瘤進(jìn)展(癌癥惡病質(zhì)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),其次就是癌癥相關(guān)血栓形成[9]。與非惡性腫瘤患者相比,癌癥患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)要高得多,考慮惡性腫瘤與高凝狀態(tài)有關(guān)[10],臨床上研究包括癌癥本身的生物學(xué)特性、手術(shù)和侵入性操作、化療和相關(guān)并發(fā)癥,以及許多其他與患者相關(guān)的因素和并發(fā)癥。癌癥患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]。病理生理學(xué)過(guò)程包括高凝狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13]。高凝狀態(tài)可能是由于腫瘤在血管內(nèi)表達(dá)并釋放促凝和抗纖溶物質(zhì),如podoplanin、組織因子、纖溶酶原激活抑制劑-1、腫瘤微粒、腫瘤促凝劑等[11-12]。此外,癌細(xì)胞分泌血小板激動(dòng)劑二磷酸腺苷和凝血酶,誘導(dǎo)血小板聚集增加[14]。癌源性因子激活中性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞外誘捕器,通過(guò)與von Willebrand因子結(jié)合,激活和誘捕血小板到內(nèi)皮細(xì)胞,從而誘導(dǎo)血栓形成,增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)共涉及三個(gè)主要機(jī)制,即腫瘤促凝劑、腫瘤炎性細(xì)胞因子以及腫瘤細(xì)胞與各種血液的相互作用等[10]。

基于上述可能的病理生理學(xué)過(guò)程,選擇臨床上可常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)的指標(biāo)或組合相關(guān)指標(biāo)形成的評(píng)分或風(fēng)險(xiǎn)模型已經(jīng)被證明可以預(yù)測(cè)惡性腫瘤合并VTE?？赡艿暮蜻x的生物標(biāo)志物包括血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、組織因子和p選擇素等。選擇臨床上可常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)的指標(biāo)或組合相關(guān)指標(biāo)形成的評(píng)分或風(fēng)險(xiǎn)模型已經(jīng)被證明可以預(yù)測(cè)惡性腫瘤合并VTE。Khorana等[15]提出了VTE 預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(risk assessment model,RAM),目標(biāo)人群為接受積極化療的門(mén)診癌癥患者。Khorana評(píng)分是通過(guò)為臨床參數(shù)分配分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算,五個(gè)預(yù)測(cè)變量包括:確診惡性腫瘤細(xì)胞學(xué)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體重指數(shù)。但目前尚無(wú)針對(duì)住院腫瘤患者的模型。鑒于門(mén)診患者與住院患者仍有臨床特征的差異,例如門(mén)診患者病情相對(duì)較輕,并發(fā)癥相對(duì)較少,故Khorana評(píng)分是否對(duì)于住院患者發(fā)生靜脈血栓有較好預(yù)測(cè)效能,國(guó)內(nèi)外研究尚有爭(zhēng)議。

表3 相關(guān)輔助診斷指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤合并PTE的預(yù)測(cè)診斷效果

其他針對(duì)PTE 的預(yù)測(cè)指標(biāo)例如Wells評(píng)分,Genava評(píng)分、Caprini評(píng)分、Padua評(píng)分,目前用來(lái)評(píng)估住院患者發(fā)生PTE 的風(fēng)險(xiǎn),但因住院患者危險(xiǎn)因素各異,是否針對(duì)惡性腫瘤患者有較好效能,尚不能確定。本研究結(jié)果顯示,惡性腫瘤合并PTE 組與單純腫瘤組Caprini評(píng)分、D-dimer值、心電圖表現(xiàn)有明顯差異,Khorana 評(píng)分、Caprini評(píng)分、Wells評(píng)分、D-dimer、CRP、心電圖等與惡性腫瘤合并PTE 有相關(guān)性。D-dimer在惡性腫瘤合并PTE的預(yù)測(cè)價(jià)值最好,Caprini評(píng)分預(yù)測(cè)效果也較好。以往認(rèn)為,D-dimer對(duì)于診斷VTE 敏感度較好,特異度較差,故指南中僅推薦在靜脈血栓低風(fēng)險(xiǎn)人群,如有D-dimer如有增高,進(jìn)行進(jìn)一步檢查明確診斷。本研究結(jié)果顯示,對(duì)于住院的惡性腫瘤合并PTE 的患者,D-dimer 值敏感度68.5%,特異度81.6%,提示可能在特定的具有惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的人群,結(jié)合D-dimer值識(shí)別PTE的發(fā)生,是臨床上可能有效的指標(biāo)。

考慮到目前惡性腫瘤患者住院所在的科室可能涵蓋內(nèi)外科,簡(jiǎn)單以指南推薦的針對(duì)內(nèi)外科住院科室不同選擇不同評(píng)分系統(tǒng)可能對(duì)于惡性腫瘤這類(lèi)具有PTE高風(fēng)險(xiǎn)的人群不一定效能最佳,本研究選擇了目前2018 中國(guó)指南[16]推薦的針對(duì)住院患者VTE發(fā)生評(píng)分系統(tǒng),同時(shí)增加了專(zhuān)門(mén)針對(duì)惡性腫瘤門(mén)診患者VTE 預(yù)測(cè)的Khorana評(píng)分進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示Caprini評(píng)分對(duì)于惡性腫瘤合并PTE的住院患者預(yù)測(cè)效果較好,而針對(duì)于門(mén)診腫瘤患者的Khorana評(píng)分在住院惡性腫瘤患者中未顯示出對(duì)PTE有較好預(yù)測(cè)價(jià)值,國(guó)外也有相關(guān)研究結(jié)果,一項(xiàng)國(guó)外回顧性研究分析了已知VTE 診斷的不同癌癥部位的患者286 例,包括肺癌患者28 例(9.79%),發(fā)現(xiàn)根據(jù)Khorana評(píng)分,只有11%的患者會(huì)被歸類(lèi)為高?；颊遊17],同時(shí)針對(duì)特定部位的惡性腫瘤研究顯示Khorana 效能欠理想,Dapkeviˇciūt?e等[18]研究顯示,Khorana評(píng)分結(jié)果與某些高危晚期肺癌患者發(fā)生PTE 的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Mansfield等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,在719例肺癌患者中,Khorana評(píng)分并不能預(yù)測(cè)VTE 風(fēng)險(xiǎn)最高的患者。Khorana評(píng)分對(duì)肺癌患者VTE 的預(yù)測(cè)效果不佳,靈敏度及特異度均較低[20],但與Ddimer聯(lián)用以更好預(yù)測(cè)肺癌患者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜合考慮可能惡性腫瘤引發(fā)靜脈血栓的機(jī)制較復(fù)雜,不同原發(fā)部位及類(lèi)型惡性腫瘤引發(fā)靜脈血栓本身存在機(jī)制上的差異。我們研究的人群為住院惡性腫瘤患者,病情相對(duì)復(fù)雜,惡性腫瘤原發(fā)部位各有不同,可能針對(duì)這樣特點(diǎn)的患者。Khorana評(píng)分所納入的指標(biāo)尚不能有較高預(yù)測(cè)結(jié)果[16]。

我們的研究顯示,臨床上針對(duì)明確診斷惡性腫瘤的住院患者,D-dimer值及Caprini評(píng)分可能是預(yù)測(cè)合并PTE的較敏感的指標(biāo),也需增加樣本量,必要時(shí)對(duì)不同惡性腫瘤類(lèi)型及腫瘤分期進(jìn)一步分層研究,以獲得更有說(shuō)服力的結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突