鄒宜覃 趙文峰 劉百求 張景熙 黃怡 韓一平 趙立軍 董宇超 白沖

1海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,上海 200433;2海軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院6大隊學員16隊,上海 200433;3海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院急診科,上海 200433

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率和病死率均處于較高水平,其病死率占所有惡性腫瘤死亡病例的17.8%[1]。非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約占肺癌病例總數(shù)的80%[2]。表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)信號通路為NSCLC 形成和發(fā)展過程中的重要通路,EGFR 也是蛋白酪氨酸激酶受體,可抑制腫瘤細胞凋亡,促進腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移。約50%的中國NSCLC患者存在EGFR 基因突變,其中以不吸煙、女性較為多見,且對 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)反應良好[3]。有關不同性別患者的EGFR 突變情況及對EGFR-TKI治療反應的報道多集中在Ⅲ期臨床研究中,有關真實世界中特別是男性患者的報道較少。本研究回顧性分析了本中心97例通過基因測序明確存在EGFR 突變的男性肺癌患者臨床資料及治療情況,以期觀察并部分總結真實世界中男性EGFR 突變患者的臨床特征及其使用EGFRTKI治療效果及相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性研究,本研究納入海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院自開展基因檢測以來,呼吸與危重癥醫(yī)學科2014年5月至2019年7月收治103例初診為EGFR 突變并通過口服EGFR-TKI治療的男性NSCLC患者。入選標準: (1)男性患者;(2)經(jīng)過組織學或細胞學證實的NSCLC 患者;(3)腫瘤組織、惡性胸腔積液或外周血標本經(jīng)二代測序檢測明確存在EGFR 敏感基因突變; (4)口服EGFR-TKI靶向治療; (5)存在可測量病灶。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)非肺癌或相關并發(fā)癥死亡導致隨訪終止。最終97例患者納入本次研究。本研究經(jīng)海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準 (CHEC2019-061),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 基線資料 97例患者年齡范圍為29～88歲,平均(62.35±11.25)歲,首次靶向用藥為一代EGFR-TKI的患者92 例 (94.8%),其中吉非替尼42例(43.3%),厄洛替尼7例(7.2%),鹽酸埃克替尼43 例 (44.3%),二代EGFR-TKI(阿法替尼)患者4 例 (4.1%),三代EGFR-TKI(奧西替尼)患者1例 (1.0%),治療過程中調(diào)整TKI用藥種類有33 例 (34.0%);合并慢性氣道疾病(支擴,慢支,慢阻肺)患者6例 (6.2%);TNM 分 期Ⅰ期1 例 (1.0%),Ⅱ期2 例(2.1%), Ⅲ期6 例 (6.2%), Ⅳ 期 88 例(90.7%);病變部位在右上肺有31例 (32.0%),左上肺有26 例 (26.8%),左下肺有20 例(20.6%),右下肺16 例 (16.5%),右中肺4 例(4.1%);腺癌93 例 (95.9%),腺鱗癌4 例(4.1%),無鱗癌。聯(lián)合化療33例 (34.0%),聯(lián)合安維汀治療14例 (14.4%);合并骨轉(zhuǎn)移38例(39.2%),合并腦轉(zhuǎn)移27例 (27.8%);EGFR19號外顯子缺失突變 (EGFR 19Del)53 例(54.6%),20 號 外 顯 子T790M 點 突 變2 例(2.1%),21 號 外 顯 子L858R 點 突 變37 例(38.1%),18 號 外 顯 子G719X 合 并21 號 外 顯 子L858R 突變共1例(1.0%),EGFR 19Del合并21號外顯子L858R 突變1例 (1.0%),有吸煙史53例 (54.6%);服藥期間出現(xiàn)藥物性皮疹21 例(21.6%),肝功能異常5例(5.2%),胃腸道反應9例(9.3%)。

1.3 觀察指標 通過臨床病歷資料及電話隨訪,分析患者的EGFR-TKI治療的療效及生存期 (無進展生存期、總生存期)。根據(jù)實體腫瘤療效評價標準 (response evaluation criterion solid tumors,RECIST)1.1版將效果分為4 個層次:完全緩解(complete response,CR)為所有靶病灶消失,無新病灶出現(xiàn),且腫瘤標志物正常,至少維持4周;部分緩解 (partial response,PR)為靶病灶最大直徑之和減少≥30%,至少維持4 周;穩(wěn)定(stable disease,SD)為靶病灶最大直徑之和縮小未達PR,或增大未達PD 為疾病穩(wěn)定;進展(progressive disease,PD)為:靶病灶最大徑之和至少增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)= (CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率 (disease control rate,DCR)= (CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進展生存期 (progress free survival,PFS)及總生存期 (overall survival,OS)為從手術時間至死亡或隨訪結束時間。統(tǒng)計時間截止2020年5月1日。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料的比較采用χ2及Fisher精確檢驗,生存分析采用Kaplan-Meier法,采用log-rank進行差異分析,將有差異的變量引入Cox模型進行多因素的分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 入組97 例中,無CR (0%),PR48例(49.5%),SD27 例 (27.8%),PD22 例(22.7%),ORR 為:49.5%,DCR 為77.3%。中位PFS 12.43個月,中位OS 23.00個月。在服用一代藥物的92例患者中,吉非替尼組 (42例)的DCR 為77.6%,厄洛替尼組 (7 例)的DCR 為62.9%,鹽酸埃克替尼組 (43 例)DCR 為69.5%,服用二代藥物阿法替尼4 例DCR 為79.1%,三代藥物1例。一代與二代藥物療效差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。19 號外顯子突變的53 例患者中,TNM 分期達Ⅳ期的有47 例(88.7%),21 號外顯子突變的37 例患者中,TNM 分期達Ⅳ期的有35例 (94.6%),差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=2.968,P>0.05)。19號外顯子突變組53例中,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的有13例(24.5%),21號外顯子突變組37例中,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移有12例(32.4%),差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=0.591,P>0.05)。腺 癌93 例 中,21 號 外 顯 子 突 變37 例(38.1%),19 號外顯子突變53 例 (54.6%),20號外顯子突變2例(2.2%),4例腺鱗癌患者中21號外顯子突變有3例 (75.0%),19號外顯子突變1例(25.0%)。

2.2 生存分析 截止到2020年5月1日時共隨訪到97例,其中存活62例,死亡35例。腺癌患者的中位PFS為22.7個月,腺鱗癌患者的中位PFS為7.0個月 (P=0.033,95%CI:18.167～21.833和0.000～17.094),見圖1。用藥期間出現(xiàn)藥物性皮疹不良反應的患者共21例,中位PFS為16.0個月,未出現(xiàn)藥物性皮疹76例,中位PFS為23.3個月(P=0.015,95%CI:7.233～24.767和15.400～31.200),見圖2。60歲以下患者的中位OS為47.9個月,60歲及以上患者的中位OS為28.6 個 月 (P=0.042,95%CI:32.559 ～43.858和29.323～52.639),見圖3。Cox 回歸模型多因素分析顯示,腺癌患者PFS 優(yōu)于腺鱗癌(P=0.048)合并藥物性皮疹的患者PFS優(yōu)于無皮疹患者(P=0.014),患者EGFR-TKI用藥種類數(shù)、年齡、TNM 分期、PS 評分、是否聯(lián)合化療、是否聯(lián)合安維汀治療、骨轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移情況、吸煙史對PFS無影響(P>0.05),見表1。

3 討論

肺癌的發(fā)病率居腫瘤的首位,由于早期診斷不足致使預后差。以鉑類為基礎的化療方案作為標準的一線治療方案,其毒性及不良反應限制了其臨床應用。目前,靶向治療藥物的出現(xiàn)給患者帶來了希望。EGFR-TKI是一種小分子藥物,它通過與ATP競爭結合于細胞膜EGFR 的酪氨酸區(qū)域,阻止酪氨酸磷酸化,抑制細胞內(nèi)一系列與腫瘤細胞的形成、增殖、凋亡相關的信號通路級聯(lián)反應,從而抑制腫瘤細胞的生長[4-5]。近10年來,靶向治療在治療有效率、延長患者生存時間和改善患者的生活質(zhì)量上,均取得了巨大的成功。

圖1 病理分型對治療后PFS的影響

圖2 是否合并皮疹對治療后無進展生存期的影響

圖3 年齡對治療后總生存期的影響

目前EGFR-TKI藥物已經(jīng)由經(jīng)典一代藥物發(fā)展至三代,不同EGFR-TKI藥物在作用機制上略有不同,其中一代EGFR-TKI與EGFR 可逆結合,二代EGFR-TKI與EGFR 酪氨酸形成共價鍵不可逆結合,并對ErbB 家族其他成員 (如ErbB-2,ErbB-4)產(chǎn)生抑制活性,三代EGFR-TKI為高度選擇性T790M 突變小分子抑制劑[6-7]。NSCLC 患者的EGFR 突變存在多種類型,其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R 點突變?yōu)榻?jīng)典突變,約占所有突變類型的90%。既往有國內(nèi)單中心回顧性研究顯示,在女性EGFR 突變陽性的NSCLC患者中,19Del突變占60.2%,21 L858R 點突變占59.3%[8]。而在本研究納入的97 例男性患者中,EGFR 19Del突變占54.6%,21 L858R 點突變占38.1%。就治療效果而言,根據(jù)目前已有的臨床研究,主流觀點認為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R 點突變在EGFR-TKI療效上無充分證據(jù)證實存在差異性[9-10]。已有Meta分析比較了吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崛N一代EGFR-TKI藥物在治療伴有EGFR 突變NSCLC患者的療效或不良反應上是否存在差異。結果顯示,三種藥物在EGFR 男性患者療效上無顯著差異,藥物不良反應上或有差異[11-12]。一代EGFR-TKIs藥物間頭對頭比較的臨床研究比較了三種一代EGFR-TKI藥物在治療晚期EGFR 突變的NSCLC患者的療效和不良反應上的差異。ICOGEN 非劣效性研究認為,?？颂婺岑熜Р涣佑诩翘婺醄13];WJOG5108L非劣效性研究認為厄洛替尼療效不劣于吉非替尼[14]。Lux-Lung 7 作為首個在EGFR 突變陽性NSCLC患者中頭對頭比較兩個EGFR-TKI一線治療的全球性臨床研究,結果顯示阿法替尼相較吉非替尼一線治療EGFR 突變?nèi)巳涸谒幬锊涣挤磻嫌酗@著差異,但在改善長期生存方面差異無統(tǒng)計學意義。在臨床治療中,EGFR-TKIs 常常聯(lián)合化療、放療、免疫治療、抗腫瘤血管生成藥物治療。JO25567研究比較了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR 突變陽性NSCLC患者,PFS顯著延長 (16.0個月比9.7個月,P=0.001 5)。有NSCLC 組織學類型、分化程度與PFS的關系研究顯示,EGFR-TKI在腺癌患者中的療效明顯優(yōu)于非腺癌的患者 (9.4個月比3.0個月,P=0.000 1)[15],原因可能是鱗癌具有多種旁路的激活[16]。有國內(nèi)單中心回顧性研究認為,年齡、吸煙狀態(tài)、應用EGFR-TKI時是否存在腦、骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)不影響EGFR-TKI的治療效果[17]。不同EGFR-TKI的Ⅲ期臨床研究中,皮疹的發(fā)生率為15.5%～89.1%[18],尚未檢索到文獻認為出現(xiàn)皮疹不良反應可以預測患者在PFS獲益。

表1 EGFR-TKI治療男性EGFR 突變陽性NSCLC患者PFS的Cox回歸模型多因素分析

在本研究中,接受EGFR-TKI 治療的男性NSCLC 患者的中位PFS 為12.43個月,中位OS 23.00個月,ORR 為:49.5%,DCR 為77.3%。既往有納入203例的國內(nèi)單中心回顧性研究顯示,接受EGFR-TKI治療的女性NSCLC 患者的中位PFS為17.7個月 (>12.43個月),中位OS 27.00個月 (>23.00月),ORR 為66.3% (>49.5%),DCR 為78.1% (>77.3%)[19]。另有單中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn),接受一代EGFR-TKI治療的老年女性患者的DCR 明顯高于男性 (P<0.01)[20]。從多項單中心回顧性研究的結果對比來看,女性EGFR 突變陽性的NSCLC 患者接受EGFR-TKI治療的療效或優(yōu)于男性。其可能原因分析如下:第一,女性NSCLC 患者的EGFR 突變率高于男性,因此對于EGFR-TKI具有更好的反應性。第二,在我國,女性的總體吸煙率水平低于男性,既往有國內(nèi)研究認為,不吸煙患者接受EGFR-TKI的治療效果更好,在PFS方面更能獲益[21]。第三,女性患者在治療過程中的依從性一般高于男性,在定期評估病情、及時調(diào)整治療方案方面更有優(yōu)勢。

本研究結果顯示,EGFR-TKI對男性EGFR突變腺癌患者的PFS優(yōu)于腺鱗癌 (22.7個月比7.0個月,P=0.033,95%CI:18.167～21.833個月和0.000～17.094個月),這與已有的大型臨床研究結果項符合。用藥期間出現(xiàn)藥物性皮疹不良反應的患者較未出現(xiàn)藥物性皮疹的患者在PFS方面獲益明顯(23.3月比16.0個月,P=0.015,95%CI:7.233～24.767個月和15.400～31.200個月),這提示我們可以通過患者治療過程中是否出現(xiàn)皮疹不良反應預測其治療效果及生存期,并可以通過多中心的大型回顧性分析,進一步探究該結論的真實性。本研究發(fā)現(xiàn),60 歲以下患者在總生存期方面較60歲及以上患者更能獲益 (47.9個月比28.6個月,P=0.042,95%CI:32.559～43.858個月和29.323～52.639個月)。這提示我們,對于年齡小于60歲的男性患者,EGFR-TKI治療更有效?？傊?本研究結果認為,可以根據(jù)EGFR 突變陽性患者的病理類型、年齡、是否合并皮疹不良反應預測EGFR-TKI對伴有EGFR 突變的男性NSCLC的治療效果。

本研究的不足之處為回顧性研究,患者資料來自單中心,入組的樣本量少,且尚有部分患者未達到隨訪終點,因此,還需要開展多中心、較長隨訪時間的真實世界研究,獲得更加真實的研究數(shù)據(jù),為臨床診療提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突