何 晶，袁 征，陸 原，何 云

江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

據(jù)報道，全球有超過2 億人是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染者［1-3］，每年死于慢性乙型肝炎引起的肝硬化、肝衰竭和肝癌患者超過六十萬人［4］。我國被診斷為慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）的患者大約有兩千萬人［5］。近年來，隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，一部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)。然而臨床仍有一部分CHB 患者，去除病因后肝纖維化仍繼續(xù)進(jìn)展，或病毒載量并不高，但仍發(fā)展為肝硬化或肝癌。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎有一定優(yōu)勢，可改善患者癥狀，提高其生活質(zhì)量。

周珉教授為江蘇省名中醫(yī)，博士研究生導(dǎo)師，第六屆全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，江蘇省名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)傳承指導(dǎo)老師，江蘇省首批“333 高層次人才培養(yǎng)工程培養(yǎng)對象”，享受政府特殊津貼。她從事肝膽病臨床工作50 余載，尤其在治療CHB 方面經(jīng)驗豐富［6-9］，筆者通過收集整理周珉教授治療該病的方劑，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計分析（中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.50），總結(jié)探討其對該病病機(jī)的認(rèn)識及用藥規(guī)律，為臨床選方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源收集2015年1月至2018年10月周教授門診期間治療CHB患者的中藥方劑，共436首，將其納入數(shù)據(jù)庫。

1.2 方劑錄入使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V 2.50（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所擁有版權(quán)），將方劑規(guī)范錄入該系統(tǒng)“病例采集”模塊中，由2 人審核錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理參考《中藥學(xué)》及《中華人民共和國藥典》2015年版對中藥名進(jìn)行規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)分析將數(shù)據(jù)規(guī)范錄入“病例采集”模塊后，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V 2.50 的“方劑分析”相關(guān)功能進(jìn)行分析。結(jié)合頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律結(jié)果，進(jìn)行藥物使用頻率、配伍規(guī)律相關(guān)分析。統(tǒng)計出高頻藥物，結(jié)合臨床經(jīng)驗總結(jié)分析CHB 用藥規(guī)律；經(jīng)多次調(diào)試，將支持度個數(shù)設(shè)置為120，置信度設(shè)置為0.9，結(jié)合中藥組合頻次進(jìn)行排序及規(guī)律分析；最后分別設(shè)定相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)，運(yùn)用聚類分析法提取組合，發(fā)現(xiàn)新方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次共錄入436 首方劑，涉及中藥314 味，單味藥物應(yīng)用頻數(shù)最高373 次，最低1 次。應(yīng)用頻次大于80次的中藥有24味。治療CHB的藥物中，出現(xiàn)頻次最多的是化濕健脾藥物，如陳皮、茯苓、半夏、砂仁、白術(shù)；其次為疏肝理氣藥物，如香附、柴胡、姜黃；再次為清熱化（利）濕藥物，如黃芩、蒲公英、夏枯草、金錢草、玉米須、土茯苓、茵陳；活血化瘀藥物，如丹參、牡丹皮；滋養(yǎng)肝腎藥物，如白芍、麥冬、生地黃。見表1。

表1 治療CHB方劑中藥物出現(xiàn)頻次

2.2 組方用藥模式及規(guī)律根據(jù)篩選方劑的數(shù)目及中藥頻次分析結(jié)果，將支持度個數(shù)設(shè)置為80，從系統(tǒng)中提取23 個常用藥物組合，共涉及11味中藥，并分析此11 味中藥的關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，得出用藥模式。見圖1、表2。

圖1 治療CHB藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療CHB方劑中頻次較高的藥對

由圖1、表2 可見，周教授治療CHB 的用藥模式中，以化濕健脾、疏肝理氣、清熱化濕、活血化瘀為主，針對“濕邪困脾、肝氣郁滯、濕熱疫毒、瘀血阻絡(luò)”等不同病機(jī)，選用不同治法。使用頻次最高的藥物組合為：陳皮-半夏，陳皮-茯苓，以化濕健脾為主，對應(yīng)方劑為二陳湯、四君子湯，體現(xiàn)了周教授從脾治肝的思想。使用頻次較高的藥物組合為：柴胡-香附，陳皮-柴胡，陳皮-赤芍，體現(xiàn)了疏肝理氣、活血止痛是治療本病的主要大法。黃芩-蒲公英是清肝代表藥對。赤芍-丹參是活血化瘀代表藥對。

選擇支持度個數(shù)≥120，置信度≥0.9，對方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得出7 條關(guān)聯(lián)規(guī)則。對其用藥規(guī)則進(jìn)行分析，置信度越接近1，前后兩組藥物同時出現(xiàn)的頻率越大［6-9］。見表3。

表3 治療CHB方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵方法的新方分析根據(jù)錄入方劑數(shù)目及不同參數(shù)所得數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為7，懲罰系數(shù)為5，對方劑行熵聚類分析。得出具有潛在規(guī)律的新方聚類組合共8組，聚合成8個新方，篩選出其中5個方劑。見表4。

表4 基于熵聚類的新方列表

對上述5個新方進(jìn)行分析，方1偏于疏肝理氣活血，主要針對“氣滯、血瘀”兩個病理因素，以“氣滯”為主，適宜治療肝氣郁結(jié)，脅痛較著的患者；方2 既疏肝又清肝，主要針對“氣滯、濕熱”兩個病理因素，適宜治療濕熱郁滯患者；方3清熱利濕退黃，主要針對“濕熱、疫毒”兩個病理因素，適宜治療濕熱黃疸的患者；方4 理氣活血止痛，主要針對“氣滯、血瘀”兩個病理因素，以“血瘀”為主，適宜治療瘀血阻絡(luò)脅痛患者；方5 健脾疏肝，主要針對“脾虛、氣滯”兩個病理因素，適宜治療肝郁脾虛患者。

3 討論

通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ芙淌谥委烠HB 的方劑進(jìn)行用藥規(guī)律分析，基本上反應(yīng)了其對于該病病機(jī)特點(diǎn)的認(rèn)識及治療原則，同時體現(xiàn)了其治療該病的用藥規(guī)律。

3.1 化濕健脾，從脾治肝根據(jù)本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計，用藥頻次及藥物組合出現(xiàn)頻次最多的藥物多數(shù)為化濕健脾藥。脾的升清依賴肝膽的疏泄功能，濕熱疫毒入侵，肝之疏泄功能失常，肝郁氣滯，橫逆犯脾，脾失健運(yùn)；或因素體脾弱，過用苦寒藥物，損傷脾胃，土虛不運(yùn)，肝木失養(yǎng)，終致肝脾俱病。臨床表現(xiàn)為脘腹痞滿，頭身困重，不思飲食，口中黏膩，大便溏瀉，或婦女白帶增多，舌淡胖，苔白膩，脈濡緩等，治療當(dāng)化濕健脾和胃，藥用半夏、陳皮、砂仁、茯苓、薏苡仁、藿香、佩蘭、山楂、雞內(nèi)金等健運(yùn)脾胃之品。濕邪困脾日久，脾氣虧虛，治當(dāng)益氣健脾，藥用黨參、太子參、生黃芪、白術(shù)、山藥、甘草等。

3.2 疏肝理氣，必不可少疏肝理氣藥出現(xiàn)頻次亦較高。肝為風(fēng)木之臟，喜條達(dá)舒暢。人體感受濕熱疫毒之邪，首先影響肝之疏泄功能，肝失疏泄，則肝氣郁結(jié)，肝經(jīng)循行之兩脅中痛。臨床表現(xiàn)為脅肋脹痛，走竄不定，或痛引肩背，隨情志增減，舌淡，苔薄，脈弦。治療當(dāng)疏肝理氣止痛，藥用柴胡、香附、延胡索、陳皮、青皮、枳殼等。脅痛明顯加絲瓜絡(luò)、路路通、川楝子、失笑散等，周教授喜用自擬藥對柴胡、香附、郁金、姜黃疏肝理氣活血止痛，脅肋疼痛明顯者收效顯著［10］。肝氣郁結(jié)，日久化火，可犯胃擾心，肝火犯胃時往往出現(xiàn)脘脅脹痛、吞酸嘈雜、口苦、噯氣，周教授常配合左金丸治之。肝火擾心易出現(xiàn)心煩不寐、口舌糜爛、小便色黃，周教授喜用溫膽湯加黃芩、黃連治之。肝氣郁結(jié)證往往同時合并濕熱疫毒、濕阻、瘀血、陰虛等病理變化：濕熱疫毒入侵，肝氣不疏，津液代謝發(fā)生障礙，水谷精微不能正常運(yùn)化輸布，從而水濕內(nèi)聚，濕邪困脾，形成濕阻；侵襲日久，入血分而傷血，形成瘀血；濕熱毒邪久稽，或氣郁化火，或疏利太過，皆可損傷肝陰。周教授主張在疏肝理氣的同時，適當(dāng)配伍清利、活血、化濕健脾、養(yǎng)陰藥物。

3.3 清熱利濕，不可或缺濕熱疫毒是乙型病毒性肝炎反復(fù)發(fā)作的主要原因，濕熱既可自外感受，亦可因飲食不潔、飲酒過度由內(nèi)而生。疫毒與肝炎病毒，從屬性到臨床表現(xiàn)，有一定相似性。濕熱疫毒侵入人體，稽留肝經(jīng)，發(fā)為脅痛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)中焦，脾胃運(yùn)化失調(diào)，肝膽疏泄失常，膽汁泛溢肌膚，下注膀胱。臨床表現(xiàn)為脅肋脹痛，脘痞納呆，嘔逆，口苦，目黃尿黃，舌紅，苔黃膩或濁膩，脈弦滑數(shù)等。臨床常根據(jù)濕、熱、疫毒程度不同，選擇不同治法：濕邪偏重當(dāng)清熱利濕，藥用茵陳、黃芩、蒲公英、黃連、黃柏、龍膽草、老鸛草、金錢草、土茯苓、車前草、玉米須、澤瀉、冬瓜皮；熱邪偏重當(dāng)清熱瀉火，藥用梔子、大黃、夏枯草；疫毒偏重當(dāng)清熱解毒，藥用虎杖、平地木、雞骨草、田基黃、垂盆草、老鸛草、酢醬草、土茯苓。脘痞納呆嚴(yán)重者，周教授喜用辛開苦降法，在上述苦寒（涼）藥基礎(chǔ)上，加用辛熱（溫）藥物，如半夏、砂仁、厚樸、吳茱萸、干姜、高良姜、蘇葉等，寒溫配伍，調(diào)寒熱，暢氣機(jī)，和脾胃，收效顯著。腑氣不通、大便秘結(jié)者，周珉教授喜用大黃、芒硝、玄明粉通腑，使?jié)駸嵋叨局坝谐雎贰?/p>

3.4 活血化瘀，貫穿始終肝能調(diào)暢一身之氣血津液，濕熱之邪膠著，最易阻遏氣機(jī)，使肝之疏泄失常，氣血運(yùn)行不暢，瘀血內(nèi)生；或濕熱久羈血液，致血液稠濁而成瘀血；或病久正氣虧虛，營血之氣運(yùn)行澀滯等皆可致瘀。病理因素不僅有濕熱，氣滯，日久成瘀。臨床表現(xiàn)為面色黧黑，疼痛如針刺，痛有定處，夜間明顯，舌質(zhì)暗，有瘀斑，脈澀。治療當(dāng)活血化瘀止痛，藥用：赤芍、丹參、牡丹皮、川芎、桃仁、紅花、郁金、姜黃等。若患者瘀結(jié)日久，瘀象明顯，當(dāng)破血消瘀，藥用土鱉蟲、僵蠶、牡蠣、三棱、莪術(shù)、水蛭。疾病后期，氣血虧虛者，以養(yǎng)血和血為主，藥用當(dāng)歸、芍藥、熟地黃、阿膠等。瘀阻肝絡(luò)證往往同時兼夾濕熱疫毒、氣滯、濕阻、陰虛等病理變化，周教授主張活血化瘀同時，適當(dāng)配伍清利、疏肝、健脾、養(yǎng)陰藥物。

3.5 養(yǎng)陰柔肝，標(biāo)本兼治肝為柔臟，濕熱疫毒久稽，勞欲過度，可導(dǎo)致陰血不足，血不養(yǎng)肝，因肝腎同源，精血互化，而致腎陰不足，終至肝腎陰血兩虛，發(fā)為脅痛。臨床除有陰虛失于濡養(yǎng)，還有陰不制陽，虛陽上亢的表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為脅肋隱痛，口干咽燥，煩熱，頭暈?zāi)垦?，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。治療當(dāng)滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰柔肝，藥用麥冬、北沙參、生地黃、白芍、甘草等。肝腎不足證往往同時兼有濕熱疫毒、氣滯、血瘀、脾虛等病理變化，周教授主張補(bǔ)養(yǎng)肝腎，同時適當(dāng)配伍清利、疏肝、活血、健脾藥物。清代溫病名醫(yī)葉天士提出“柔肝三法”［11］——柔肝解郁法、柔肝通絡(luò)法、柔肝舒筋法，即標(biāo)本兼治的典型，療效顯著。

通過中醫(yī)傳承輔助平臺總結(jié)周珉教授治療CHB 用藥經(jīng)驗，結(jié)合其臨床經(jīng)驗，周珉教授認(rèn)為CHB 的主要病理變化為濕熱疫毒、濕邪困脾、肝氣郁滯、瘀阻肝絡(luò)、肝腎陰虛，臨床根據(jù)疾病所處階段的病機(jī)重點(diǎn)不同，可配合使用多種治法：清熱化（利）濕、化濕健脾、疏肝理氣、活血化瘀、養(yǎng)陰柔肝，以達(dá)到緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展的目的。