陳玉坤 張紹婷 沈 浮 王敏杰 陸建平

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一。過(guò)去10年中，隨著結(jié)腸鏡檢查的普及，CRC在發(fā)達(dá)國(guó)家中的發(fā)病率迅速下降，但是55歲以下成年人的發(fā)病率卻在以每年2%的速度增長(zhǎng)，并且在中國(guó)其總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1-3］，其中直腸癌是我國(guó)CRC中比例最高的一種類型，占49.66%［1］。直腸癌的術(shù)前評(píng)估非常重要，術(shù)前準(zhǔn)確判斷直腸癌的T分期是合理制訂治療方案的關(guān)鍵，目前主要依靠MRI檢查，一般僅在形態(tài)學(xué)上對(duì)腫瘤進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。但MRI常規(guī)序列在區(qū)分T2期（侵犯固有肌層）與早期T3期（侵出肌層并侵犯直腸系膜）直腸癌時(shí)并無(wú)優(yōu)勢(shì)［4］，不能明確區(qū)分腸周索條狀異常信號(hào)是腫瘤腸外侵犯還是局部結(jié)締組織增生性反應(yīng)［5］，因此這類分期錯(cuò)誤是最為常見的。

彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是目前唯一能無(wú)創(chuàng)反映活體組織內(nèi)水分子彌散特性的成像技術(shù)，可以間接反映腫瘤組織細(xì)胞密度、腫瘤新生血管、基質(zhì)含量及細(xì)胞膜完整性等組織病理狀態(tài)，在直腸癌的診斷、預(yù)后評(píng)估、新輔助治療療效檢測(cè)方面有重要作用。DWI可以分為兩類：①高斯DWI，主要包括單指數(shù)模型和體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）； ②非 高 斯DWI，近年來(lái)主要關(guān)注于彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI） 的研究［6-7］?；诓煌Ｐ涂捎?jì)算得到多參數(shù)DWI（multiparametric DWI，MPDWI）指標(biāo)，從而對(duì)組織內(nèi)水分子的不同彌散模式加以區(qū)分，可以更為準(zhǔn)確地描述不同組織的特性。目前MP-DWI在乳腺病變的診斷及預(yù)后評(píng)估、肝癌治療后評(píng)估等方面有較成熟的應(yīng)用［8-9］，但在直腸癌術(shù)前分期方面并沒(méi)有太多研究報(bào)道。因此，本研究基于MPDWI建立多參數(shù)聯(lián)合模型，探討其對(duì)直腸癌術(shù)前T分期的評(píng)估價(jià)值。

方 法

1.臨床資料

回顧性分析2017年7月至2019年10月在我院術(shù)前行直腸MP-DWI檢查且經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的直腸癌患者共167例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行根治性手術(shù)，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為直腸腺癌；②有完整詳細(xì)的術(shù)后病理檢查報(bào)告；③術(shù)前行直腸MP-DWI檢查且圖像質(zhì)量良好；④單發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI偽影較多，圖像質(zhì)量欠佳（12例）；②MRI檢查及術(shù)前接受過(guò)其他任何全身或局部治療（26例）；③患者既往有其他盆腔手術(shù)治療史（2例）。病理診斷根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版的標(biāo)準(zhǔn)，將術(shù)后病理T1-2期歸為未突破肌層組，T3-4期歸為突破肌層組。

2.成像方法

所有患者均使用Siemens Skyra 3.0 T磁共振儀，采用仰臥體位及腹部相控陣體線圈?；颊邫z查前使用1支開塞露（20 ml甘油）清潔腸道。常規(guī)掃描序列：矢狀位T2加權(quán)成像（WI）、斜軸位DWI序列、斜軸位T2WI及T1WI（平掃+增強(qiáng)，橫軸位、矢狀位、冠狀位）。MP-DWI序列參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR）6 300 ms，回波時(shí)間（TE）89 ms，層厚5 mm，層數(shù)20，視野（FOV）380 mm×380 mm，矩陣150×150，體素1.3 mm×1.3 mm×5.0 mm，帶寬2 084 Hz/像素，b值（平均次數(shù)）為0（1）、50（1）、100（1）、150（1）、200（2）、250（2）、500（2）、1 000（2）、1 500（3）、2 000（3）s/mm2。采集時(shí)間347 s。

3.圖像分析

所有DICOM格式的圖像均使用后處理軟件（Body Diffusion Toolbox，Siemens）對(duì)多b值DWI數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，采用單指數(shù)模型計(jì)算表觀彌散系數(shù)（ADC）值；IVIM模型推導(dǎo)出真彌散系數(shù)（Dt），灌注分?jǐn)?shù)（PF），假?gòu)浬⑾禂?shù)（D*）；采用DKI模型計(jì)算非高斯分布的校正表觀彌散系數(shù)（Dapp）值及表觀彌散峰度（Kapp）值。所有定量參數(shù)均由2名有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在不知道患者手術(shù)及病理結(jié)果的情況下共同分析并測(cè)量，若出現(xiàn)意見分歧，由第3位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師閱片決定。同時(shí)參考高分辨T2WI，在ADC圖上選取病灶實(shí)質(zhì)部分最大的區(qū)域勾畫感興趣區(qū)（ROI），同步測(cè)量病灶各參數(shù)值，ROI盡量包括腫瘤的實(shí)性部分，避開氣體、出血、壞死、囊變區(qū)，所有數(shù)據(jù)測(cè)量3次并取其平均值。其他病理數(shù)據(jù)包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤位置、N分期、分化程度、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓、癌結(jié)節(jié)、癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA）19-9。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS 25.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組各參數(shù)間有無(wú)差異。使用二元logistic回歸尋找有助于鑒別2組患者的獨(dú)立因素并建立聯(lián)合模型，分別計(jì)算各指標(biāo)及聯(lián)合模型的受試者操作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、最佳閾值及其相應(yīng)的靈敏度和特異度，DeLong檢驗(yàn)比較模型間的差異。同時(shí)計(jì)算各指標(biāo)的cut-off值及凈重新分類指數(shù)（NRI）。

結(jié) 果

1.臨床資料

最終納入127例直腸癌患者，其中男性90例，女性37例，年齡28～74歲，平均（57.0±9.9）歲。未突破肌層（T1-2期）組39例，突破肌層（T3-4期）組88例，環(huán)周切緣均為陰性。2組患者詳細(xì)臨床資料及比較結(jié)果見表1，DWI測(cè)量數(shù)據(jù)見表2。

表1 直腸癌患者臨床資料特征

表2 直腸癌患者DWI測(cè)量數(shù)據(jù)

2.多參數(shù)logistic回歸分析結(jié)果

單因素logistic回歸分析結(jié)果（表3）顯示，PF、D*值組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），Dt、Dapp、Kapp、ADC值的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與T分期相關(guān)（P＜0.05）。以上述4項(xiàng)指標(biāo)為自變量，行多因素logistic回歸并建立回歸模型，結(jié)果（表3）顯示，Dt（OR=3.277，P=0.042）、Dapp（OR=3.778，P=0.041）、Kapp（OR=8.199，P=0.001）、ADC（OR=85.241，P＜0.000 1）值均與直腸癌T分期相關(guān)。

表3 T分期的影響因素及統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

3.多參數(shù)聯(lián)合模型對(duì)術(shù)前T分期的診斷效能

單個(gè)參數(shù)指標(biāo)及聯(lián)合模型的ROC曲線顯示，聯(lián)合模型的AUC最大（均P＜0.05），靈敏度及特異度較其他單個(gè)指標(biāo)更為合理，NRI均大于0，此時(shí)可認(rèn)為聯(lián)合模型優(yōu)于單個(gè)參數(shù)模型（表4、圖1）。進(jìn)一步計(jì)算各指標(biāo)cut-off值，分別為ADC 0.845×10-3mm2/s、Kapp0.918、Dapp1.675×10-3mm2/s、Dt 0.656×10-3mm2/s。當(dāng)病灶A(yù)DC＜0.845×10-3mm2/s、Kapp＞0.918、Dapp＜1.675×10-3mm2/s、Dt＜0.656×10-3mm2/s時(shí)，癌灶更傾向于T3-4期，反之則更傾向于T1-2期（圖2）。

圖1 多參數(shù)指標(biāo)及聯(lián)合模型的ROC曲線

圖2 多參數(shù)聯(lián)合模型診斷示例

表4 單個(gè)指標(biāo)及聯(lián)合模型的ROC曲線結(jié)果

討 論

本研究的數(shù)據(jù)表明，Dt、Dapp、Kapp、ADC值4項(xiàng)指標(biāo)在鑒別直腸癌為T1-2期及T3-4期時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PF及D*在鑒別兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合模型的AUC最大，與單個(gè)指標(biāo)的模型相比，NRI均大于0，表明聯(lián)合模型較單個(gè)指標(biāo)更有助于術(shù)前判斷病灶T分期。

DWI能夠反映人體組織內(nèi)水分子的隨機(jī)布朗運(yùn)動(dòng)，測(cè)量水分子彌散運(yùn)動(dòng)過(guò)程中局部受限的程度和方向，間接反映ROI組織微觀結(jié)構(gòu)的變化及特點(diǎn)。然而，在活體組織中，除組織內(nèi)水分子的彌散外，微觀運(yùn)動(dòng)形式還包括微循環(huán)毛細(xì)血管灌注的影響?；诟咚狗植紗沃笖?shù)模型得出的ADC值可以定量反映組織中水分子的彌散特性，ADC值越大，水分子的彌散程度越大。但該結(jié)果為水分子彌散及毛細(xì)血管微循環(huán)的共同影響，不能準(zhǔn)確地反映腫瘤內(nèi)的微觀變化?；贗VIM模型可以得到反映微循環(huán)灌注的定量參數(shù)D*、PF以及反映水分子彌散的真實(shí)彌散系數(shù)Dt［10］。Dt值越大，水分子的彌散程度越大；D*值反映微循環(huán)灌注中血管內(nèi)血流速度及毛細(xì)血管平均長(zhǎng)度，代表了血管內(nèi)水（人體內(nèi)流動(dòng)血液中的水）的運(yùn)動(dòng)，這種水隨血液流動(dòng)，速度很快，稱為假?gòu)浬?，反映組織的灌注信息；PF指微循環(huán)灌注相關(guān)的彌散占總彌散的比重，與毛細(xì)血管血容量有關(guān)［11］。但在實(shí)體組織內(nèi)，水分子彌散受局部組織結(jié)構(gòu)和病變區(qū)域特殊細(xì)胞形態(tài)的影響呈非高斯彌散，而DKI模型可以得到考慮非高斯彌散因素后的校正彌散系數(shù)Dapp值及表觀彌散峰度Kapp值，其中Kapp值反映了偏離高斯分布的程度，Kapp值越大代表組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著直腸癌病灶T分期的增加，反映水分彌擴(kuò)散特性的ADC、Dapp及Dt值均呈下降趨勢(shì)，而Kapp值則呈升高趨勢(shì)，與其他研究［13-15］結(jié)果部分一致。這可能是因?yàn)殡S著腫瘤T分期的增加，其浸潤(rùn)性增高，腫瘤細(xì)胞的密集度隨之升高，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙不斷減小，水分子的彌散程度會(huì)受到越來(lái)越多的限制，從而引起ADC、Dapp及Dt值的下降。伴隨著腫瘤侵襲性的升高，腫瘤內(nèi)細(xì)胞排列、微血管結(jié)構(gòu)等更加復(fù)雜，病灶內(nèi)易出現(xiàn)囊變、壞死、出血等變化，更進(jìn)一步加劇了其內(nèi)部的復(fù)雜程度，導(dǎo)致Kapp值的升高。ROC曲線分析顯示，在4個(gè)單項(xiàng)指標(biāo)中，Kapp值的AUC較高，特異度最高，意味著過(guò)度分期的可能性降低；而Dapp值靈敏度最高，但特異度較低，即有過(guò)度分期的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究中4項(xiàng)指標(biāo)建立的聯(lián)合模型的AUC最大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與單項(xiàng)指標(biāo)比較NRI均大于0。以最佳閾值判斷病灶是否突破固有肌層的靈敏度及特異度分別為87.5%及75.8%，靈敏度僅次于Dapp，特異度略低于Kapp，但是靈敏度及特異度的組合最合理，綜合診斷效能優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)，低估或過(guò)度分期的風(fēng)險(xiǎn)均較低，因此聯(lián)合模型的應(yīng)用可以幫助臨床醫(yī)生在術(shù)前對(duì)直腸癌的T分期作出更準(zhǔn)確的判斷，從而制訂更合理的治療方案。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前行新輔助放療從而提高預(yù)后，對(duì)低分期的患者避免不必要的術(shù)前放化療，提高手術(shù)治愈率，減輕患者負(fù)擔(dān)。

在本研究中，T1-2組與T3-4組患者PF和D*值的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故沒(méi)有將兩者納入聯(lián)合模型。關(guān)于這2項(xiàng)指標(biāo)與直腸癌病理特征的相關(guān)性并沒(méi)有統(tǒng)一的定論。謝輝等［16］和韓帥等［17］認(rèn)為PF、D*值與直腸癌T分期均無(wú)顯著相關(guān)性；Sun等［18］則認(rèn)為PF、D*值隨著直腸癌分化程度的降低呈下降趨勢(shì)。Lu等［19］發(fā)現(xiàn)D*值與直腸癌T分期無(wú)顯著相關(guān)性，而PF值與分化程度相關(guān)，低分化直腸癌的PF值顯著降低。這可能是因?yàn)榈头只哪[瘤往往正常腺體結(jié)構(gòu)較少，而腺體結(jié)構(gòu)可能有助于PF的測(cè)量；也可能是因?yàn)榉只潭炔畹哪[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快，血管壁分化差，導(dǎo)致病灶微循環(huán)內(nèi)灌注減低所致，因此PF值的影響因素很多，需要開展更大樣本、更規(guī)范的前瞻研究進(jìn)行分析。而目前多數(shù)研究表明，參數(shù)D*值對(duì)噪聲敏感，測(cè)量可重復(fù)性差，其可能的原因包括腫瘤本身的異質(zhì)性、乏血供、信噪比低以及低b值掃描時(shí)獲得的灌注信息有限［20］。

我們的研究存在以下局限性。①本研究系單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，納入的T1-2期直腸癌患者相對(duì)較少，這也可能是PF值、D*值的診斷效能不理想的原因之一。未來(lái)有必要擴(kuò)大數(shù)據(jù)量，進(jìn)一步進(jìn)行外部驗(yàn)證及前瞻性多中心研究。②IVIM和DKI的圖像分辨率較低，且容易出現(xiàn)主觀錯(cuò)誤，所以我們選擇在顯示腫瘤的最佳單層面上勾畫ROI，這可能會(huì)忽視病灶的異質(zhì)性。在將來(lái)的研究中，應(yīng)該考慮采用全病灶直方圖來(lái)進(jìn)一步研究，并驗(yàn)證各參數(shù)測(cè)量的一致性。③本研究?jī)H基于DWI參數(shù)分析，未加入動(dòng)態(tài)增強(qiáng)等其他MRI序列參數(shù)分析。未來(lái)研究還可以結(jié)合多種臨床預(yù)后指標(biāo)，構(gòu)建多模態(tài)模型，有可能進(jìn)一步提高判斷直腸癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確度。

綜上所述，磁共振MP-DWI有助于判斷腫瘤浸潤(rùn)深度，Dt、Dapp、Kapp和ADC這4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)直腸癌術(shù)前T分期的診斷具有價(jià)值，且4項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可以更好地作為直腸癌術(shù)前評(píng)估的有效手段。