鄧妍

摘? 要：目的? 分析雷帕霉素對(duì)自身免疫性肝炎（AIH）患者肝功能及免疫功能的影響。方法? 選取2018年6月～2019年12月期間武威市人民醫(yī)院收治的40例AIH患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各20例。對(duì)照組采用潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用雷帕霉素治療，均治療6個(gè)月。比較兩組治療前及治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)肝功能、免疫功能情況。結(jié)果? 兩組治療6個(gè)月后患者的肝功能[谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）、球蛋白（GLO）]及免疫功能[免疫球蛋白G（IgG）、IgM、IgA]水平均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 在硫唑嘌呤治療基礎(chǔ)上應(yīng)用雷帕霉素治療，可增強(qiáng)自身免疫性肝炎患者免疫功能，改善肝功能。

關(guān)鍵詞：自身免疫性肝炎;雷帕霉素;肝功能;免疫功能

中圖分類號(hào)：R575.1? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1009-8011（2021）-2-0189-03

自身免疫性肝炎（AIH）多表現(xiàn)為慢性肝炎，僅有少部分患者無(wú)癥狀，若不及時(shí)給予有效治療，將增加肝纖維化、肝硬化等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生存質(zhì)量。硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松是臨床上治療AIH常見(jiàn)方式之一，但該種治療方式存在較高的復(fù)發(fā)率，且部分患者對(duì)上述治療方式耐受性較差，降低了治療效果[1]。而雷帕霉素具有抗真菌、抗腫瘤及免疫抑制等作用，但目前臨床上關(guān)于雷帕霉素治療AIH的報(bào)道較少。故本研究旨在分析雷帕霉素對(duì)AIH患者肝功能及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年6月～2020年12月期間武威市人民醫(yī)院收治的40例AIH患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各20例。對(duì)照組男4例，女16例;年齡27～62歲，平均（43.02±8.26）歲;病程7～29個(gè)月，平均（19.86±5.71）個(gè)月。觀察組男5例，女15例;年齡27～61歲，平均（42.99±8.14）歲;病程7～29個(gè)月，平均（20.04±5.63）個(gè)月。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組患者的一般資料（P>0.05），具有可對(duì)比性。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)本研究，患者家屬均知曉研究目的，并簽署知情同意書。

1.2? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)顯示橋接樣壞死、多小葉壞死或（中-重）界面炎;②出現(xiàn)乏力、關(guān)節(jié)疼痛、黃疸等癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）水平正常或接近正常的無(wú)癥狀;②靜止期肝硬化;③失代償期非活動(dòng)性肝硬化。

1.3? 方法

對(duì)照組給予潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療。潑尼松（生產(chǎn)廠家：赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H15020023，規(guī)格：5mg），頓服，第1周30mg/d，第2周20mg/d，第3、4周15mg/d，第5周以10mg/d劑量維持;硫唑嘌呤（生產(chǎn)廠家：浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020153，規(guī)格：50mg），口服，50mg/次，1次/d。連續(xù)治療6個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雷帕霉素治療。雷帕霉素（生產(chǎn)廠家：美國(guó)Wyeth制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20120483），口服，負(fù)荷量6mg/次，維持劑量2mg/次，1次/d。連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間依據(jù)患者情況調(diào)整藥物。

1.4? 觀察指標(biāo)

①肝功能指標(biāo)。在治療前、治療6個(gè)月時(shí)采集兩組空腹外周血3mL，離心后，應(yīng)用無(wú)磷酸吡哆醛國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）推薦法[2]測(cè)定血清谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，應(yīng)用γ-谷氨酰-3羧基-4-硝基苯胺法測(cè)定γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），應(yīng)用化學(xué)氧化法測(cè)定總膽紅素（TBil）、應(yīng)用IFCC推薦法測(cè)定堿性磷酸酶（ALP），應(yīng)用波士頓矩陣法測(cè)定球蛋白（GLO）水平。②免疫功能指標(biāo)。在治療前、治療6個(gè)月時(shí)應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定IgG、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以（x±s）表示計(jì)量資料，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 肝功能

治療6個(gè)月后，兩組患者ALT、AST、GGT、TBil、ALP、GLO水平比治療前低，且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 免疫功能

治療6個(gè)月后，兩組患者IgG、IgM、IgA均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3? 討論

目前，AIH的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療，但患者在經(jīng)過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)率且有20%及以上的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答，加之該類藥品長(zhǎng)期服用后存在較多的副作用，患者的耐受性較差，致使患者預(yù)后不佳[3]。因此，探尋有效、副作用低的治療藥物具有迫切性。

臨床上常將雷帕霉素作為維持移植器官免疫能力的藥物，以減緩器官移植后集體免疫排斥反應(yīng)。近年來(lái)，雷帕霉素逐漸應(yīng)用至AIH的治療中，其通過(guò)阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）參與信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而阻斷T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)通路[4]。雷帕霉素可與普樂(lè)可復(fù)（FK506）結(jié)合蛋白進(jìn)行結(jié)合，產(chǎn)生FKBP12-RAPA復(fù)合物，而該復(fù)合物可與mTOR結(jié)合導(dǎo)致mTOR活性喪失，從而抑制白細(xì)胞介素-2（IL-2）受體信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程，從而發(fā)揮免疫抑制效果，改善患者的免疫功能[5]。同時(shí)雷帕霉素可抑制上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，有效緩解肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死程度，對(duì)免疫性肝損傷慢性肝纖維化進(jìn)程具有一定的緩解及預(yù)防作用，對(duì)肝臟組織具有一定的保護(hù)作用，進(jìn)而可以有效降低肝損傷情況，改善患者的肝功能[6]。本研究中，兩組治療6個(gè)月后患者肝功能及免疫功能指標(biāo)均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組，這表明雷帕霉素治療可改善AIH患者可有效改善其肝功能及免疫功能。

綜上所述，在硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用雷帕霉素治療AIH患者可改善肝功能、免疫功能，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。

參考文獻(xiàn)

[1]李小串.醋酸潑尼松聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)自身免疫性肝炎患者體液免疫及肝功能的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（9）：1530-1532.

[2]李文文，孫朋，陳豆豆，等.雷帕霉素對(duì)自身免疫性肝炎小鼠及肝纖維化的防治作用及其機(jī)制[J].中華肝臟病雜志，2016，24（5）：368-374.

[3]馬春燕，魯雅妮，杜鋒，等.布地奈德與潑尼松分別聯(lián)合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎[J].肝臟，2020，25（3）：282-284.

[4]李振飛，聶玲玲，陳麗萍，等.雷帕霉素通過(guò)上調(diào)TGF-β/smad信號(hào)通路減輕小鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，39（1）：35-42.

[5]李文文，孫朋，王偉強(qiáng)，等.雷帕霉素減緩刀豆蛋白A誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎及其機(jī)制[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2016，36（1）：48-52.

[6]謝陽(yáng)，黃遠(yuǎn)帥，楊元，等.腹腔注射雷帕霉素的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠脊髓神經(jīng)元病理變化及其機(jī)制[J].山東醫(yī)藥，2017，57（11）：26-29.