焦存 蘆現(xiàn)杰 尹俊艷 張梅紅 谷萬里

摘要 目的：系統(tǒng)評價坤泰膠囊治療卵巢早衰（POF）的有效性和安全性。方法：檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和SinoMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年12月，納入坤泰膠囊治療POF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCTs，包括659例患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組（坤泰膠囊治療）與對照組（激素治療）比較，在總有效率，血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌激素（E2）水平改善方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（RR=0.25，95%Cl為0.15～0.42，P<0.000 01）。結(jié)論：坤泰膠囊治療POF的臨床療效與激素治療相當(dāng)，安全性優(yōu)于激素治療。

關(guān)鍵詞 卵巢早衰;早發(fā)性卵巢功能不全;坤泰膠囊;激素替代療法;隨機(jī)對照試驗(yàn);系統(tǒng)評價;Meta分析;循證醫(yī)學(xué)

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Kuntai Capsule for treating premature ovarian failure（POF）.Methods：Databases such as Cochrane library，PubMed，Medline，CNKI，VIP，WanFang，and SinoMed were searched for randomized controlled trials（RCT）from inception of the databases to December 2019.The methodological quality was assessed among the included RCTs.The treatment of POF by Kuntai Capsule or hormone was systematically evaluated by RevMan 5.3 software.Results：A total of 8 RCTs with 659 patients were included.Meta-analysis results showed that the total clinical efficacy，serum FSH level，LH level，and E2 level improvement were not statistically significant between Kuntai capsule group and hormone group（P>0.05）.The incidence of adverse reactions was significantly lower in Kuntai Capsule groups compared to hormone groups（RR=0.25，95%CI：0.15 to 0.42，P<0.000 01）.Conclusion：The clinical efficacy of Kuntai Capsule in the treatment of POF is comparable to that of hormone therapy，and its safety is superior to that of hormone therapy.However，due to the limited quality and quantity of included studies，more high-quality，large-sample and multi-central RCTs are needed to confirm the above conclusion.

Keywords Premature ovarian failure; Premature ovarian insufficiency; Kuntai Capsule; Hormone replacement treatment; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta-analysis; Evidence-based medicine

中圖分類號：R289.5;R711文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.010

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）指女性40歲以前出現(xiàn)的卵巢功能衰退，表現(xiàn)為高卵泡生成激素（FSH>40 U/L）、高黃體生成素（LH>30 U/L）和低雌激素（E2<73.2 pmol/L），并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀[1]。POF發(fā)病率為1.0%～3.8%，嚴(yán)重?fù)p害育齡女性的身心健康，已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一[2-3]。目前，臨床上多采用激素替代療法（Hormone Replacement Treatment，HRT）治療POF，雖能有效改善患者圍絕經(jīng)期癥狀，調(diào)節(jié)性激素水平，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，長期使用會增加婦科腫瘤及心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，臨床應(yīng)用受到一定限制[4]。中醫(yī)將POF歸于閉經(jīng)、血枯及經(jīng)斷前后諸癥等范疇，認(rèn)為其根本病機(jī)為腎精虧虛，多與氣滯、血瘀、痰濕等病理因素并存。坤泰膠囊是已上市的非處方類復(fù)方中成藥制劑，由《傷寒論》中“黃連阿膠湯”化裁而來，組方為熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩和茯苓，適用于陰虛火旺型絕經(jīng)前后諸證，具有滋陰清熱、安神除煩、交通心腎、調(diào)節(jié)陰陽之功，近年來逐步應(yīng)用于治療POF[5-6]。現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床研究表明，坤泰膠囊通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體作用調(diào)節(jié)性激素水平，從而改善卵巢功能[7-8]。但是，坤泰膠囊是否可以代替激素治療POF，各臨床研究結(jié)果存在一定差異，目前尚無統(tǒng)一的治療意見。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價坤泰膠囊治療POF的療效和安全性，以期提供更有力的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed），檢索詞為“坤泰膠囊，激素替代療法，POF，卵巢功能衰退，早發(fā)性卵巢功能不全，臨床研究，隨機(jī)對照試驗(yàn)”。追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，手工檢索以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane圖書館，PubMed及Medline，檢索詞為“Kuntai capsule，hormone replacement treatment，premature ovarian failure，premature ovarian insufficiency，primary ovarian insufficiency，randomized controlled trial”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 坤泰膠囊治療POF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trials，RCTs），文種限中英文。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為POF的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組使用坤泰膠囊治療，對照組使用激素治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane手冊風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)及Jadad評分對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析。Jadad評分總分為7分，得分1～3分為低質(zhì)量，得分4～7分為高質(zhì)量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 隊(duì)列研究、非隨機(jī)臨床試驗(yàn);基礎(chǔ)研究;數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);觀察組或?qū)φ战M聯(lián)用其他治療方法;合并其他疾病。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷及分型參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》，《中醫(yī)婦科學(xué)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等;西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》及《實(shí)用婦科學(xué)》等。

1.5 資料提取 2名經(jīng)過該項(xiàng)目培訓(xùn)合格的研究人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，并進(jìn)行交叉核對，必要時與第3位研究人員共同討論解決。資料提取主要包括一般信息（作者、題目），患者情況（年齡、病程等），干預(yù)措施（藥物、劑量、療程等）及結(jié)局評價指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%CI表示，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均方差（SMD）及95%CI為合并統(tǒng)計量。連續(xù)變量的變化以差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差來表示。若各研究間具有同質(zhì)性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析;若各研究間存在異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%），先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因（臨床因素、研究方法或其他），再采用敏感性分析或亞組分析;若經(jīng)分析和處理后，各研究間仍存在異質(zhì)性，則通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照文獻(xiàn)檢索策略，初步檢索得到330篇文獻(xiàn)，經(jīng)Endnote軟件查重，閱讀題目和摘要篩選剔除317篇，再經(jīng)閱讀全文剔除5篇，最終納入8篇文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入研究表 共納入8篇中文文獻(xiàn)，包括659例POF患者。觀察組327例，對照組332例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。采用Cochrane手冊風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價：所有研究均提及隨機(jī)，其中7項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[9，11-16];均未提及分配隱藏及盲法實(shí)施;均未缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，其中2項(xiàng)研究報道了病例失訪和退出情況[10，14]，但未行ITT分析;選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源均不清楚。納入文獻(xiàn)經(jīng)Jadad評分后，3分7篇[9-13，15-16]，4分1篇[14];7篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)[9-13，15-16]，1篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[14]。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見表2。

2.3 總有效率的Meta分析 6項(xiàng)研究比較了總有效率[10，11，13-16]，共457例患者。各研究異質(zhì)性差異大（P<0.000 01，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.99，95%Cl為0.83～1.17，P=0.88），敏感性分析未對結(jié)果產(chǎn)生影響。見圖2。

2.4 FSH水平比較 7項(xiàng)研究比較了FSH水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質(zhì)性差異大（P=0.007，I2=74%），排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組FSH水平改善與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.01，95%Cl為-0.36～0.34，P=0.96）。見圖3。

2.5 LH水平比較 7項(xiàng)研究比較了LH水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質(zhì)性差異大（P<0.000 01，I2=84%），排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組LH水平改善與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.19，95%Cl為-0.25～0.63，P=0.40）。見圖4。

2.6 E2水平比較 7項(xiàng)研究比較了E2水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質(zhì)性差異大（P<0.000 01，I2=90%），排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組E2水平改善與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.06，95%Cl為-0.62～0.50，P=0.83）。見圖5。

2.7 不良反應(yīng)的比較 3項(xiàng)研究報道了不良反應(yīng)[10，14，16]，共280例患者。各研究無異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（RR=0.25，95%Cl為0.15～0.42，P<0.000 01）。見圖6。

2.8 發(fā)表偏倚評價 采用倒漏斗圖對治療效果的總有效率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示各研究在漏斗圖兩側(cè)呈不對稱分布，表明可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

近年來，POF發(fā)病率日益升高，且呈年輕化趨勢。POF病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與遺傳、自身免疫、感染、環(huán)境及醫(yī)源性損傷等因素相關(guān)[2，17]。目前，HRT是POF最重要的治療方法，但是HRT具有明確的禁忌證，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限及患者依從性降低[18]。從中醫(yī)辨證論治角度分析，坤泰膠囊主治陰虛火旺型POF。坤泰膠囊以“黃連阿膠湯”為主方，黃連、黃芩苦味入心，以清心火;熟地黃滋腎陰;白芍與黃連相配，酸苦涌瀉以瀉火;與阿膠、熟地黃相配，酸甘化陰以滋陰;阿膠補(bǔ)血養(yǎng)心，茯苓健脾寧心。諸藥合用，使腎水旺，心火清，心腎交通，陰陽調(diào)和，經(jīng)血下行。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊能夠抑制POF小鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，改善其性激素分泌，調(diào)節(jié)動情周期，從而改善受損的卵巢功能[19]。坤泰膠囊通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而改善POF小鼠的卵巢儲備功能，保護(hù)其生育能力[20]。坤泰膠囊具有類植物雌激素作用，主治絕經(jīng)期前后諸證，順應(yīng)月經(jīng)周期陰陽平衡，為治療POF提供了一種新的選擇[21]。以往系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊聯(lián)合激素治療POF的療效及安全性均優(yōu)于單純激素治療[22]，能夠有效調(diào)節(jié)血清性激素水平，減輕應(yīng)用激素的不良反應(yīng)。

本研究通過Meta分析方法，比較了坤泰膠囊與激素治療POF的有效性和安全性。結(jié)果顯示，觀察組與對照組比較，在總有效率、血清FSH、LH及E2水平改善方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。

本研究的局限性：1）僅納入8篇已發(fā)表中文文獻(xiàn)，且存在一定發(fā)表偏倚，分析結(jié)果僅適用于國內(nèi)患者;2）納入研究均為小樣本、單中心研究，均未進(jìn)行樣本量測算，臨床證據(jù)等級偏低;3）缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的RCT，多數(shù)研究未描述分配隱藏及盲法實(shí)施等;4）患者基線水平，激素種類和劑量，檢測時間差異及療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生;5）評價指標(biāo)不夠全面，如Kupperman評分、妊娠率、長期安全性及停藥后復(fù)發(fā)率等指標(biāo)未進(jìn)行統(tǒng)計分析。

綜上所述，坤泰膠囊治療POF的臨床療效與激素治療相當(dāng)，安全性優(yōu)于激素。坤泰膠囊是一種有前景的POF治療藥物，能夠有效改善患者血清性激素水平，且不良反應(yīng)較少。鑒于本研究存在一定的局限性，上述結(jié)論有待高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT加以證實(shí)，從而為坤泰膠囊治療POF提供更有力的依據(jù)。

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（2020-02-25收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）