歐陽(yáng)嘉慧1，張 淼2，于燕喬1，白瑞娜，李立志

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡(jiǎn)稱冠心病，系最常見(jiàn)的心血管疾病之一，持續(xù)居全球人類死亡原因的首位，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。研究表明，焦慮、抑郁等精神心理異常是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是冠心病病人心血管疾病發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)因素[2-3]。冠心病病人常合并焦慮抑郁等負(fù)性情緒，稱為冠心病“雙心”異常，屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“郁證”范疇[4]，冠心病“雙心”異常可加重病人臨床癥狀、降低生活質(zhì)量、影響治療效果及預(yù)后，對(duì)病人健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[2，5]。目前，西醫(yī)對(duì)冠心病“雙心”異常的治療以冠心病二級(jí)預(yù)防藥物及精神類藥物為主。近年來(lái)，“雙心醫(yī)學(xué)”中西醫(yī)結(jié)合理論的發(fā)展，為中醫(yī)藥治療冠心病“雙心”異常提供了新思路；中藥由于其具有多靶點(diǎn)、網(wǎng)狀調(diào)控的作用，已成為“雙心”異常的重要治療手段[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯(Chaihu plus Longgu Muli Deccoction)出自《傷寒論》，由柴胡、黃芩、龍骨、牡蠣、桂枝等12味藥組成，具有和解清熱、疏肝解郁、重鎮(zhèn)安神的功效[6]，臨床廣泛用于冠心病及焦慮抑郁等疾病的治療中，且顯示出較好的臨床療效[6-7]。本研究擬系統(tǒng)評(píng)價(jià)柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁的療效和安全性，為臨床治療冠心病“雙心”異常提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否實(shí)施盲法或進(jìn)行分配隱藏。限中文、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 冠心病合并焦慮抑郁病人，年齡、性別不限。冠心病診斷符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)：《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]、《內(nèi)科學(xué)》[9]、《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[10]。焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]和/或漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分。

1.1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加服柴胡加龍骨牡蠣湯(不限湯劑、中成藥)伴或不伴精神類藥物，對(duì)照組加服安慰劑或精神類藥物或空白對(duì)照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 心絞痛有效緩解率：療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效、無(wú)效，心絞痛有效緩解率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；個(gè)案報(bào)道、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)；干預(yù)措施中存在其他中藥、心理干預(yù)等抗抑郁治療；結(jié)局指標(biāo)未包含本研究中觀察結(jié)局指標(biāo)；研究病例少于50例；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WangFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁的RCT，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：柴胡加龍骨牡蠣湯、冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、心絞痛、焦慮、抑郁等；英文檢索詞包括：chaihu、longgu、muli、coronary disease、coronary heart disease、angina pectoris、anxiety、depression等；以PubMed 為例，具體檢索策略如下：

#1 "coronary disease"[MeSH]

#2 ((((coronary disease＊) OR (coronary artery disease＊)) OR (coronary heart disease＊)) OR (ischemic heart disease＊)) OR (angina pectoris)

#3 #1 OR #2

#4 ((chaihu) and (longgu)) and (muli)

#5 (depression＊) OR (anxiety)

#6 #3 AND #4 AND #5

1.4 文獻(xiàn)資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，然后交叉核對(duì)；如遇分歧，可請(qǐng)第三方討論并協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選先閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，再閱讀全文以確定最終納入的文獻(xiàn)。如遇資料缺乏時(shí)，可聯(lián)系作者盡量補(bǔ)充相關(guān)數(shù)據(jù)。預(yù)先制定的相關(guān)資料提取表格，資料提取內(nèi)容主要包括：① 納入文獻(xiàn)的基本信息(研究題目、第一作者等)；②研究對(duì)象的基本情況、干預(yù)及對(duì)照措施等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素；④本研究相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具及改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚；改良Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化的隱藏、盲法、退出與失訪，文獻(xiàn)得分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料，采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)局指標(biāo)中定性資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)量；定量資料采用加權(quán)均方差(WMD)及其95%CI作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)同時(shí)結(jié)合I2定量判斷各研究間的異質(zhì)性大小。當(dāng)P≥0.10，I2<50%時(shí)提示研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)P<0.10，I2≥50%時(shí)提示研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí)，可進(jìn)行亞組分析或敏感性分析等方法尋找異質(zhì)性來(lái)源，或只行描述性分析。繪制漏斗圖分析納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)72篇，其中中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)30篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)15篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)27篇，外文數(shù)據(jù)庫(kù)和通過(guò)其他途經(jīng)補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇；經(jīng)查重、閱讀題目及摘要后得到文獻(xiàn)33篇，再閱讀全文最后納入16篇文獻(xiàn)[12-27]。具體篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入16項(xiàng)RCT研究[12-27]，所有研究均在中國(guó)完成，包括1 174例病人，其中試驗(yàn)組587例，對(duì)照組587例。試驗(yàn)組干預(yù)措施為柴胡加龍骨牡蠣湯(湯劑)[14-17，19-26]或柴胡加龍骨牡蠣顆粒[12-13，18]，因其中藥組成一致，統(tǒng)稱為柴胡加龍骨牡蠣湯；按研究干預(yù)方案差異，分為4亞組：柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比安慰劑[12-13]、柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比常規(guī)西藥[14-18]、柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比精神類藥物[19-20]、柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物對(duì)比精神類藥物[21-27]；精神類藥物包括：氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)、鹽酸氟西汀膠囊(百憂解)。各研究療程為 4周至3個(gè)月，同一研究中兩組療程相同。8項(xiàng)研究[12-15，19-20，24，27]的改良Jadad評(píng)分為4～7分，視為高質(zhì)量臨床研究，8項(xiàng)研究[16-18，21-23，25-26]的改良Jadad評(píng)分為2分，視為低質(zhì)量的臨床研究。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入16項(xiàng)研究[12-27]，隨機(jī)序列產(chǎn)生方面：7項(xiàng)研究[12-15，19-20，27]采用隨機(jī)數(shù)字表，1項(xiàng)研究[24]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)，其余8項(xiàng)研究[16-18，21-23，25-26]僅提及“隨機(jī)”字樣而未說(shuō)明具體方案；分配隱藏方面：2項(xiàng)研究[12-13]采用密封、不透光的信封進(jìn)行分配隱藏；盲法方面：2項(xiàng)研究[12-13]對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲，3項(xiàng)研究[12-13，27]對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲；研究數(shù)據(jù)完整性方面：1項(xiàng)研究[19]描述了脫落數(shù)并采用意向性治療分析(ITT)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其余研究病例數(shù)據(jù)完整。所有研究其他偏倚來(lái)源均為不清楚。所有研究對(duì)象基線均具有可比性。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛有效緩解率 共有12項(xiàng)研究[13-18，20-25]報(bào)道了心絞痛的緩解情況，包含874例病人；各研究間異質(zhì)性較小(P=0.06，I2=42%)，故選用固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果提示：試驗(yàn)組心絞痛有效緩解率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR =1.29，95%CI(1.21，1.38)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組心絞痛有效緩解率的Meta分析森林圖

2.4.2 HAMA評(píng)分 共有10項(xiàng)研究[12-15，18，21-24，26]報(bào)道了HAMA評(píng)分，包含718例病人。研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，其異質(zhì)性來(lái)源可能為各研究間治療方案不盡相同，或HAMA評(píng)分的主觀性較強(qiáng)或各研究療程存在差異，致使評(píng)價(jià)結(jié)果存在偏差。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示：試驗(yàn)組的HAMA評(píng)分較對(duì)照組低，即試驗(yàn)組較對(duì)照組更能有效改善冠心病病人的焦慮情緒，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.13，95%CI(-12.72，-3.53)，P=0.000 5]。按不同的治療方案進(jìn)行亞組分析：①2項(xiàng)研究[12-13]以柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比安慰劑，結(jié)果提示：試驗(yàn)組在改善冠心病病人焦慮情緒方面優(yōu)于安慰劑組[MD=-7.36，95%CI(-9.26，-5.47)，P<0.000 01]；②3項(xiàng)研究[14-15，18]以柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比常規(guī)西藥，結(jié)果提示：柴胡加龍骨牡蠣湯組在改善冠心病病人焦慮情緒方面優(yōu)于對(duì)照組[MD=-6.82，95%CI(-9.46，-4.19)，P<0.000 01]；③5項(xiàng)研究[21-24，26]以柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物對(duì)比精神類藥物，結(jié)果提示：柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物在改善冠心病病人焦慮情緒方面優(yōu)于單用精神類藥物[MD=-9.09，95%CI(-17.24，-0.94)，P=0.03]。各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組HAMA評(píng)分的Meta分析及亞組分析森林圖

2.4.3 HAMD評(píng)分 共有8項(xiàng)研究[15，19，21-24，26-27]報(bào)道了HAMD評(píng)分，包含656例病人。研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=100%)，其異質(zhì)性來(lái)源可能與HAMA評(píng)分的異質(zhì)性來(lái)源相同。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示：試驗(yàn)組的HAMD評(píng)分較對(duì)照組低，即試驗(yàn)組較對(duì)照組能有效改善冠心病病人的抑郁情緒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.85，95%CI(-13.16，-0.54) ，P=0.03]。按不同的治療方案進(jìn)行亞組分析：①1項(xiàng)研究[15]以柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比常規(guī)西藥，結(jié)果提示：試驗(yàn)組在改善冠心病病人抑郁情緒方面優(yōu)于對(duì)照組[MD=-3.51，95%CI(-5.32，-1.70)，P=0.000 1]；②1項(xiàng)研究[19]以柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比精神類藥物，結(jié)果提示：柴胡加龍骨牡蠣湯在改善冠心病病人焦慮情緒方面優(yōu)于單用精神類藥物[MD=-3.00，95%CI(-4.20，-1.80)，P<0.000 01]；③6項(xiàng)研究[21-24，26-27]以柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物對(duì)比精神類藥物，結(jié)果提示：柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物在改善冠心病病人抑郁情緒方面優(yōu)于單用精神類藥物[MD=-8.05，95%CI(-15.66，-0.44)，P=0.04]。各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致。詳見(jiàn)圖5。

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 本研究中5項(xiàng)研究[13-14，16，20，25]報(bào)道了治療期間兩組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，3項(xiàng)研究[12，18-19]報(bào)道了治療期間的不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組共報(bào)道不良反應(yīng)9例，對(duì)照組共報(bào)道13例，以惡心、腹瀉、心悸為主，均較輕微。隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果提示，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.76，95%CI(0.16，3.67)，P=0.73]。詳見(jiàn)圖6。

2.4.5 敏感性分析 對(duì)HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率采用逐一剔除相關(guān)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均無(wú)明顯改變，提示結(jié)果均較穩(wěn)定、可靠。

2.4.6 發(fā)表偏倚 對(duì)心絞痛有效緩解率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示：漏斗圖左右不完全對(duì)稱，提示可能存在文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，原因可能與陰性結(jié)果的研究未發(fā)表等因素相關(guān)。詳見(jiàn)圖7。

圖5 兩組HAMD評(píng)分的Meta分析及亞組分析森林圖

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖7 心絞痛有效緩解率的漏斗圖

3 討 論

目前，我國(guó)冠心病病人已超過(guò)1 100萬(wàn)人，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，冠心病患病人數(shù)處于持續(xù)上升階段，防治冠心病刻不容緩[28]。冠心病是由于心肌血氧供需失衡而引起的以發(fā)作性胸悶胸痛為主要癥狀的臨床綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞血流及微血管功能障礙均是其常見(jiàn)病因[29]。病人常因胸悶、胸痛等不適癥狀和對(duì)疾病的認(rèn)知不足而出現(xiàn)焦慮抑郁等負(fù)性情緒[30]。研究表明，抑郁情緒可能通過(guò)升高兒茶酚胺水平、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)、影響血管內(nèi)皮及血小板功能，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[3]。冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，《雜病源流犀燭·心病源流》曰：“總之七情之由作心痛，七情失調(diào)可致氣血耗逆，心脈失暢，痹阻不通而發(fā)心痛……”提示七情失調(diào)可影響氣血運(yùn)行，使心失所養(yǎng)，發(fā)為心痛。因此，疏肝解郁、重鎮(zhèn)安神是冠心病合并焦慮抑郁的治療大法之一。柴胡加龍骨牡蠣湯出自東漢名醫(yī)張仲景所著《傷寒論》：“傷寒八九日，下之，胸滿、煩驚、小便不利、譫語(yǔ)、一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，是和解少陽(yáng)、鎮(zhèn)驚安神代表方之一；方中柴胡、桂枝、黃芩和里解外，透邪清熱，疏泄郁滯之氣機(jī)；龍骨、牡蠣、鉛丹，潛陽(yáng)鎮(zhèn)逆、安神斂氣；清半夏、茯苓化痰消痞；大黃清熱消瘀祛積；人參、大棗健脾養(yǎng)營(yíng)、補(bǔ)養(yǎng)心脾。全方共奏和解清熱、疏肝理氣、鎮(zhèn)驚安神之功，適用于胸痹、氣滯心胸等證。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可減輕血管內(nèi)皮損傷，調(diào)節(jié)異常的血流動(dòng)力學(xué)，改善心肌損傷從而改善冠心病不適癥狀，且能有效緩解焦慮抑郁等負(fù)性情緒[31-33]。

本研究最終納入16項(xiàng)研究，按不同的治療方案將研究分為4組：柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比安慰劑[12-13]、柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比常規(guī)西藥[14-18]、柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)比精神類藥物[19-20]、柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合精神類藥物對(duì)比精神類藥物[21-27]。Meta分析結(jié)果提示：試驗(yàn)組在提高心絞痛有效緩解率、改善焦慮抑郁情緒方面均優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分的亞組分析提示：試驗(yàn)組HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，表明柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁有較好的治療效果。在安全性方面，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，且不良反應(yīng)均較輕微，提示柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁有一定的安全性。

本研究尚存在局限性：①由于語(yǔ)種的限制，本研究只檢索了中文、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，可能存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究中受試者病程、干預(yù)時(shí)間及治療方案不盡相同，因此，造成的異質(zhì)性可能對(duì)Meta分析結(jié)果造成影響；③納入的研究中，僅有8項(xiàng)研究[12-15，19-20，24，27]說(shuō)明了具體的隨機(jī)分配方法，僅有2項(xiàng)研究[12-13]說(shuō)明了具體的分配隱藏方法，3項(xiàng)研究[12-13，27]采用盲法，文獻(xiàn)總體方法學(xué)質(zhì)量不高，可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果的檢驗(yàn)效能；④所有報(bào)道均為陽(yáng)性結(jié)果，漏斗圖左右不完全對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯能較好地緩解冠心病伴焦慮抑郁病人的心絞痛癥狀、改善其焦慮抑郁情緒，且安全可靠。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究予以驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突