劉文，韓淼淼，蘇文蓮，劉永亮，王丹，孫士平，李勇

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬淄博市中心醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，山東淄博255036；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬淄博市中心醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科；3 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

慢性鼻竇炎是病程超過12 周的鼻竇慢性炎癥性疾病，在我國發(fā)病率約為8%［1］。功能性鼻竇內(nèi)鏡手術(shù)（FESS）是近年來新興的治療慢性鼻竇炎的微創(chuàng)手術(shù)，而如何在術(shù)后減輕術(shù)腔黏膜水腫反應(yīng)，促進術(shù)后創(chuàng)面黏膜功能快速且良好轉(zhuǎn)歸是當前研究的熱點［2］。國內(nèi)外指南推薦使用糖皮質(zhì)激素作為慢性鼻竇炎術(shù)后常規(guī)用藥，全身糖皮質(zhì)激素的使用療效確切，但由于其對下丘腦—垂體—腎上腺軸具有抑制作用，相關(guān)不良反應(yīng)比較常見［3］。近年來，臨床上越來越多地使用類固醇經(jīng)鼻腔霧化代替?zhèn)鹘y(tǒng)的口服激素療法。糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻腔霧化的微小顆粒可形成脈沖氣流，增加藥物沉積并延長停留時間，提高激素的使用效率［4］。本研究觀察了糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻腔脈沖霧化與口服給藥在慢性鼻竇炎患者FESS 后的療效及安全性，以期為激素經(jīng)鼻腔脈沖霧化給藥的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬淄博市中心醫(yī)院倫理委員會批準，選取我院2019年12月—2020年10月收治的慢性鼻竇炎患者。納入標準：①符合《2018年慢性鼻竇炎診斷和治療指南》［6］中的診斷標準；②年齡18～65 歲，病程至少3 個月；③有FESS 指征；④既往無FESS 史；⑤簽署知情同意書。排除標準：①合并手術(shù)禁忌證；②對本研究藥物過敏；③圍手術(shù)期不能配合定期隨訪；④合并急慢性感染性疾病。共收集符合上述標準的患者45例，按照隨機數(shù)字表法分為口服組22例、霧化組23例。口服組男14 例、女8 例，年齡（35.68 ± 10.51）歲；霧化組男14 例、女8 例，年齡（41.26 ± 12.37）歲。兩組性別、年齡均具有可比性。

1.2 手術(shù)及糖皮質(zhì)激素給藥方法 所有患者由同一專業(yè)醫(yī)師團隊在全麻下行FESS，包括充分去除鼻腔鼻竇病變，并開放所有鼻竇（上頜竇、前組及后組篩竇、額竇和蝶竇），同時保留正常黏膜，術(shù)中均未使用鼻竇可降解藥物支架。術(shù)后雙側(cè)鼻腔行納吸棉填塞，2 周內(nèi)使用復(fù)方麻黃堿滴鼻劑后用洗鼻壺沖洗鼻腔，3 次/d；布地奈德鼻噴霧劑（雷諾考特，64 μg/噴）噴鼻，2 次/d，1 撳/側(cè)，總吸入量為128 μg/d；晨起口服甲潑尼龍片（美卓樂，4 mg/片）8 mg，1 次/d。術(shù)后2 周，清理鼻道內(nèi)可吸收填塞材料。霧化組經(jīng)雙側(cè)鼻腔脈沖霧化吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒，每支0.5 mg/mL），2 次/d，0.5 支/側(cè)，總吸入量為1 mg/d。對照組每日晨起6：00 空腹口服甲潑尼龍片0.5 mg/（kg·d）。兩組療程均為2周。

1.3 療效及安全性評價方法 兩組術(shù)后2、4、8、12周于我院門診進行隨訪，單盲法評價鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺減退4種鼻部癥狀，4項評分之和即為鼻炎總癥狀評分（TNSS）；行鼻內(nèi)鏡檢查，并進行Lund-Kennedy 評分［6-7］，從鼻道息肉情況、黏膜水腫情況、有無分泌物、疤痕及結(jié)痂5 個維度進行評分。兩組均在治療前（術(shù)后2 周）及治療2 周后（術(shù)后4 周）抽取空腹、靜息狀態(tài)時的肘靜脈血，測定血清糖皮質(zhì)激素水平，并在隨訪時報告治療后發(fā)生的不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以±s s表示，組間及組內(nèi)比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy 評分比較兩組TNSS、Lund-Kennedy 評分均隨時間推移降低；除霧化組術(shù)后4 周的Lund-Kennedy 評分外，兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy 評分與同組前一時點比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。霧化組術(shù)后4周TNSS、Lund-Kennedy 評 分高 于 口服 組（P均＜0.05），兩組其余時點TNSS、Lund-Kennedy 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy評分比較（分，± s）

表1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy評分比較（分，± s）

注：與同組前一時點比較，*P＜0.05；與口服組同一時點比較，#P＜0.05。

組別口服組術(shù)后2周術(shù)后4周術(shù)后8周術(shù)后12周霧化組術(shù)后2周術(shù)后4周術(shù)后8周術(shù)后12周n 22 23 TNSS 25.01 ± 6.07 9.22 ± 3.80*3.56 ± 0.98*2.50 ± 1.09*26.34 ± 4.54 12.56 ± 2.54*#4.38 ± 1.40*2.47 ± 1.03*Lund-Kennedy評分5.27 ± 1.24 4.09 ± 1.60*1.94 ± 0.73*1.55 ± 0.62*5.43 ± 1.23 5.01 ± 1.67#2.00 ± 0.71*1.71 ± 1.00*

2.2 兩組治療前后血清糖皮質(zhì)激素水平比較 口服組與霧化組治療前血清糖皮質(zhì)激素水平分別為（17.12 ± 2.80）、（16.84 ± 3.25）μg/dL，治療2 周后血清糖皮質(zhì)激素水平分別為（6.70 ± 2.93）、（15.01 ± 3.39）μg/dL；口服組治療2 周后血清糖皮質(zhì)激素水平均低于同組治療前及霧化組治療2 周后（P均＜0.05），霧化組治療前及治療2 周后血清糖皮質(zhì)激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 口服組治療后胃部不適1 例、血壓升高1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%；霧化組隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

FESS 后80% 以上患者的術(shù)腔會產(chǎn)生水腫、囊泡、肉芽增生，并與上皮化黏膜呈競爭性生長，導(dǎo)致竇口和術(shù)腔部分甚至完全阻塞，影響手術(shù)療效，因而術(shù)后及時規(guī)范術(shù)腔用藥對術(shù)腔黏膜良性轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要［5］。2020 年歐洲鼻竇炎鼻息肉診療指南（EPOS）提出，糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，故臨床上將糖皮質(zhì)激素鼻部或全身應(yīng)用作為FESS后患者治療首選；且對于術(shù)后反復(fù)囊泡或療效不佳者，EPOS 推薦短療程周期性給藥［6］。術(shù)后口服糖皮質(zhì)激素雖然療效顯著，然而長期使用可能影響糖代謝、血脂代謝和下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能［7］。糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻腔霧化雖然安全性得到了廣泛認可，然而有研究顯示，普通鼻腔霧化裝置所釋放的藥物經(jīng)鼻瓣區(qū)過濾，大部分沉積于鼻腔的前三分之一，無法有效輸送鼻沖洗溶液進入竇口鼻道復(fù)合體處和鼻旁竇中，所以療效較差［8］。如何將療效及安全性更好地結(jié)合起來，成為了FESS后治療研究的重點。

M?LLER 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，使用鼻腔脈沖霧化器可顯著提高激素的使用效率。將麻黃堿制劑收縮鼻甲黏膜后，保持低頭位，將鼻腔脈沖霧化器的橄欖頭塞入一側(cè)鼻孔，對側(cè)的鼻孔用示指按住，在進行鼻腔霧化時囑患者持續(xù)性且均勻的發(fā)“開”音以關(guān)閉鼻咽腔。霧化吸入機可將布地奈德混懸液細化為直徑5～10 μm 的氣霧顆粒，鼻腔霧化器間歇性輸送振蕩脈沖氣流，以使其鼻竇腔內(nèi)的負壓低于其鼻腔內(nèi)的壓力，促使將細微顆粒激素混懸液沉積于竇口鼻道復(fù)合體及竇腔處，高達8%的霧化氣溶膠可沉積在鼻竇內(nèi)，增強鼻竇通氣且停留時間較普通鼻噴延長3～4 倍［10-12］。臨床發(fā)現(xiàn)，加強藥物沉積對提高鼻黏膜吸收效果具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，雖然霧化組近期療效略遜于口服組，但通過鼻竇脈沖霧化結(jié)合定期隨訪和術(shù)腔清潔可有效促進鼻腔黏膜轉(zhuǎn)歸，霧化組的遠期療效與口服組基本一致。

本研究還比較了糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻腔脈沖霧化與口服給藥的安全性。研究顯示，大劑量長療程使用激素可導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、水電解質(zhì)紊亂、感染擴散以及下丘腦—垂體—腎上腺軸抑制［13］。全身血液循環(huán)中的外源性糖皮質(zhì)激素水平升高，可能通過負反饋作用抑制下丘腦和垂體釋放促皮質(zhì)素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素，繼而抑制內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥［14］。本研究監(jiān)測了兩組治療前后的晨起血清糖皮質(zhì)激素水平變化，結(jié)果顯示口服組在給藥2周后出現(xiàn)了血清糖皮質(zhì)激素水平的明顯下降，而霧化組在鼻腔脈沖霧化治療2周后血漿糖皮質(zhì)激素水平較前相比雖有輕微下降，但無統(tǒng)計學(xué)意義。口服組有2 例報告不良反應(yīng)，霧化吸入組未報告不良反應(yīng)。上述結(jié)果提示，糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻腔脈沖霧化給藥的安全性優(yōu)于口服給藥。由上可見，相較于口服糖皮質(zhì)激素，短療程脈沖霧化給藥在FESS后的近期療效略差，遠期療效與口服給藥基本一致，可有效緩解FESS 后患者鼻部癥狀，且安全性更佳，臨床可作為FESS后的治療選擇。