李洋 宋藝璇 劉紅

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

乳腺惡性葉狀腫瘤（malignant phyllodes tumors，MPTs）是罕見的纖維上皮性腫瘤，常見于45～49 歲女性患者，患者的平均年發(fā)病率為每百萬分之2.1[1]，復(fù)發(fā)率可高達(dá)23%～30%，且診斷時的平均年齡小于乳腺癌[2-3]。目前，鑒于乳腺MPTs 低發(fā)病率、高復(fù)發(fā)性以及對年輕患者更需兼顧美觀的需求，在患者的治療方式及影響預(yù)后的因素方面尚存在爭議。本研究旨在通過對乳腺MPTs 患者的年齡進(jìn)行分組分析，為臨床治療及預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2006年1月至2020年10月188 例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理切片檢查確診的乳腺MPTs 患者的臨床病例資料，根據(jù)年齡分為年輕組（年齡≤40 歲）54 例和年長組（年齡>40 歲）134 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)確診；2）無其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病理證實病灶含有浸潤性導(dǎo)管癌成分；2）患者有既往乳腺良性或交界性葉狀腫瘤病史，同一部位復(fù)發(fā)為MPTs。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 參照2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，MPTs 定義為細(xì)胞核多形性明顯、間質(zhì)過度增生、間質(zhì)細(xì)胞彌漫性增多、浸潤性邊界及核分裂像≥10 個/10 高倍鏡視野（high power field，HPF）[2]，所有患者的術(shù)后病理均由本院至少2 名病理醫(yī)師檢查并審核通過。

1.2.2 隨訪 術(shù)后通過電話或門診復(fù)查記錄患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及輔助治療情況?？偵妫╫verall survival,OS）時間定義為手術(shù)結(jié)束至死亡或最后隨訪時間；無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）時間為手術(shù)結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間或最后隨訪時間；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant relapse-free survival，DRFS）時間為術(shù)后至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或最后隨訪時間，隨訪截止至2020年10月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，組間差異采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，Kaplan–Meier 法計算RFS、OS 及DRFS 率并采用Log-rank 法進(jìn)行檢驗，采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

188 例患者中137 例行腫塊切除術(shù)，51例全乳切除術(shù)。年輕組患者診斷時未生育比例為33.3%（18/54），較年長組的3.0%（4/134）高，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；年輕組患者術(shù)前行針吸活檢檢查為18.5%（10/54）、年長組的為33.6%（45/134），兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040）；年輕組中的腫瘤直徑>5 cm 占59.3%（32/54），年長組為35.8%（48/134），兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031）；年輕組患者手術(shù)切緣<1 cm 比例為50.0%（27/54），較年長組的35.8%（48/134）高,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.048）。21例患者行術(shù)后化療，年輕組中占20.4%（11/54），年長組中占7.5%（10/134），年輕女性術(shù)后更易接受化療（P=0.024）。見表1。

表1 根據(jù)年齡比較乳腺MPTs 臨床特征（續(xù)表1）

表1 根據(jù)年齡比較乳腺MPTs 臨床特征

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

截至隨訪結(jié)束，188 例患者中56 例復(fù)發(fā)、47 例局部復(fù)發(fā)、11例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、10 例死亡，術(shù)后至復(fù)發(fā)中位時間為11.5（1～107）個月。54 例年輕組患者中局部復(fù)發(fā)20 例均發(fā)生在乳腺，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4 例中3 例肺臟轉(zhuǎn)移、1例肺臟合并骨骼轉(zhuǎn)移；134 例年長組患者中局部復(fù)發(fā)24 例發(fā)生在乳腺，3 例發(fā)生在胸壁，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7 例中6 例肺臟轉(zhuǎn)移、1例肺臟合并肝臟轉(zhuǎn)移（表2）。

表2 乳腺MPTs 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

單因素分析顯示，乳腺MPTs 患者在年齡、既往乳腺纖維瘤手術(shù)史、手術(shù)切緣方面的RFS 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.050，表3）。將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義變量納入Cox 比例風(fēng)險回歸多因素分析中，年齡（HR 為1.804，95%CI 為1.047～3.108，P=0.034）及手術(shù)切緣（HR 為0.248，95%CI 為0.128～0.481，P<0.001）是影響乳腺MPTs 患者術(shù)后RFS 的獨立預(yù)后因素（表4）。

表3 影響乳腺MPTs 的RFS 單因素分析

表4 影響乳腺MPTs 的RFS 的Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

2.3 預(yù)后分析

188 例乳腺MPTs 患者的10年累積OS 率和RFS 率分別為92.8%和70.1%，年輕組5年和10年RFS 率分別為55.8%和46.6%、年長組的為76.9%和72.4%（P=0.002，圖1），年輕組和年長組10年DRFS 率分別為91.8%和94%（P=0.533）?；颊叩氖中g(shù)切緣<1 cm 較切緣≥1 cm 的RFS 低（P<0.001，圖2）。因年輕組患者的腫塊切除術(shù)預(yù)后較乳腺全乳切除術(shù)差（P=0.045），考慮腫塊切除術(shù)中手術(shù)切緣<1 cm 患者占比更多，進(jìn)一步分析手術(shù)切緣≥1 cm 行腫塊切除術(shù)的年輕患者發(fā)現(xiàn)其與全乳切除術(shù)相比，RFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.410）。

圖1 乳腺MPTs年輕組和年長組RFS 比較

圖2 乳腺MPTs 患者的手術(shù)切緣<1 cm 與切緣≥1 cm 的RFS 比較

2.4 年輕組與年長組的分層RFS 比較

對手術(shù)切緣分層分析發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)切緣<1 cm 患者中，年齡是影響乳腺MPTs 的獨立預(yù)后因素（P=0.005），且年輕組患者的預(yù)后較年長組的差（HR 為2.462，95%CI 為1.30～4.641）；在手術(shù)切緣≥1 cm 患者中，年輕組與年長組預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 為1.070，95%CI 為0.34～3.283，P=0.906），年齡并不是影響RFS 的預(yù)后因素。

3 討論

本研究結(jié)果提示，年齡影響乳腺MPTs 患者的預(yù)后，年齡≤40 歲患者的預(yù)后較年齡>40 歲的更差。Spanheimer 等[4]通過分析124 例乳腺惡性和交界性葉狀腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，年齡<40 歲與局部區(qū)域復(fù)發(fā)（locoregional recurrence，LRR）風(fēng)險顯著增加有關(guān)，Choi 等[5]研究發(fā)現(xiàn)年齡<35 歲的乳腺MPTs 患者的局部復(fù)發(fā)（local recurrence，LR）率較年齡≥35 歲高，與本研究結(jié)果基本一致。然而Zhou 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，年齡<38 歲的年輕患者與年長患者相比LR 率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.091），該研究中乳腺MPTs 患者僅52 例。本研究發(fā)現(xiàn)，年輕乳腺MPTs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，應(yīng)該提高對年輕患者此類疾病的認(rèn)識，術(shù)后進(jìn)行定期復(fù)查。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年輕乳腺MPTs 患者與年長者相比，腫瘤直徑更大、手術(shù)切緣<1 cm 及術(shù)后化療比例更高。Guillot 等[7]研究顯示，在165 例乳腺葉狀腫瘤患者中MPTs 患者僅為14 例（8.5%），患病年齡與手術(shù)切緣無相關(guān)性（P=0.12），165 例患者中切緣>1 cm的中位年齡為44 歲，切緣<1 cm 為46.5 歲；Leraas 等[8]報道了兒童與成人葉狀腫瘤臨床特征的差異，發(fā)現(xiàn)兩者在腫瘤大小、手術(shù)干預(yù)類型、手術(shù)切緣陽性率、術(shù)后化療等方面無顯著性差異；Xiao 等[9]利用SEER 數(shù)據(jù)庫提出在乳腺MPTs 中，年輕者較年長者行保乳術(shù)比例更高，同Leraas 等[8]研究一致，但該研究在腫瘤大小及術(shù)后化療方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中乳腺MPTs年輕患者的術(shù)后化療比例高于年長者，原因可能是年輕患者的腫瘤較大、手術(shù)切緣<1 cm 占比高，并通過對年輕與年長患者臨床特征差異的較大樣本分析，可為臨床醫(yī)生提供參考。

本研究行Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切緣是影響乳腺MPTs 患者預(yù)后的獨立因素。研究顯示，對于良性葉狀腫瘤手術(shù)切緣陽性或切緣<1 cm 患者，術(shù)后需密切隨訪以代替再切除的可行性[10]。目前，對于乳腺MPTs 的手術(shù)切緣尚存在爭議，有研究表明手術(shù)切緣>1 cm 可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[5,11]，但也有研究指出手術(shù)切緣<1 cm 患者的預(yù)后并不劣于切緣≥1 cm 者[12-13]。Spanheimer 等[4]通過分析124 例乳腺惡性和交界性葉狀腫瘤患者中的86 例乳腺MPTs患者發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切緣<1 mm 增加LRR 風(fēng)險，但因局部復(fù)發(fā)例數(shù)較少，無法進(jìn)行多因素分析。本研究通過對188 例乳腺MPTs 患者分析提出，手術(shù)切緣<1 cm 有更佳預(yù)后獲益。

因年輕患者對美觀需求更多，本研究對54 例年齡≤40 歲年輕患者的亞組行腫塊切除術(shù)的可行性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫塊切除術(shù)后RFS 率較全乳切除術(shù)低，術(shù)后切緣<1 cm 患者占比較高（P<0.001），排除手術(shù)切緣因素對預(yù)后可能造成的影響，手術(shù)切緣≥1 cm 患者行腫塊切除術(shù)的預(yù)后與全乳切除術(shù)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.410）。Choi 等[14]通過對206 例乳腺MPTs 患者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，行腫塊切除術(shù)是導(dǎo)致LR 風(fēng)險增加的獨立因素。該研究有13.2%患者手術(shù)切緣陽性，可能是造成該術(shù)式預(yù)后較差的原因。該研究團(tuán)隊在隨后研究中發(fā)現(xiàn)，行腫塊切除術(shù)的切緣陽性和陰性患者，術(shù)后5年累計LR 率分別為35.9%和14.7%，手術(shù)切緣<1 cm 患者的年齡較小或腫瘤較大為乳腺MPTs 的危險因素，應(yīng)考慮放療[5]。另有研究提出，乳腺MPTs 患者行腫塊切除術(shù)的切緣<1 cm 應(yīng)考慮輔助放療[15]，本研究因術(shù)后放療樣本量較少，無法進(jìn)一步分析腫塊切除術(shù)切緣<1 cm 患者的術(shù)后放療的可行性。本研究顯示，乳腺MPTs年輕患者在保證手術(shù)切緣≥1 cm 情況下，可行腫塊切除手術(shù)，對預(yù)后無影響。

綜上所述，乳腺MPTs年輕患者較年長者腫瘤更大、手術(shù)切緣<1 cm 占比更高，因術(shù)后復(fù)發(fā)率高更傾向于化療，對于年輕患者行腫塊切除術(shù)并且保證手術(shù)切緣≥1 cm 是可行的。