孫敏，李鳳麗，竇毓，郭紅梅，季鵬>

(南京醫(yī)科大學(xué) 附屬老年病醫(yī)院，江蘇 南京 210024)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是世界性的公共健康問(wèn)題，其發(fā)病率及患病率呈不斷上升的趨勢(shì)[1]。近年來(lái)，高血壓已成為CKD的主要病因[2]。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR))是評(píng)估腎功能的簡(jiǎn)便而敏感的指標(biāo)，可通過(guò)MDRD改良公式來(lái)評(píng)估[3]。不同的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)控制水平對(duì)高血壓患者腎功能存在不同的影響，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)輕度腎功能不全的老年高血壓患者的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。為探索SBP控制水平與輕度慢性腎功能不全的老年高血壓患者腎功能之間的關(guān)聯(lián)，我們選取CKDⅡ期的老年高血壓患者進(jìn)行隨訪觀察研究，分析老年高血壓患者不同的SBP控制水平對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究的對(duì)象為2001年2月14日以來(lái)在南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院就診的老年高血壓患者，納入條件為：(1) 確診的原發(fā)性高血壓患者；(2) 年齡≥60歲者；(3) eGFR介于60～89 ml·min-1·1.73 m-2者；(4) 無(wú)心理精神疾患者。

1.2 研究方法

本研究是對(duì)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的高血壓患者的隨訪觀察，納入分析的第1例患者的入組時(shí)間為2001年2月14日，最后1例的入組時(shí)間為2019年12月25日，觀察終點(diǎn)時(shí)間為2019年12月30日。研究對(duì)象的入院隨訪頻次為每3個(gè)月1次，隨訪的陽(yáng)性事件為研究對(duì)象的eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，當(dāng)研究對(duì)象在隨訪期間的任1次隨訪時(shí)確診eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，則認(rèn)為觀察到陽(yáng)性事件而終止隨訪。隨訪地點(diǎn)為南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院心內(nèi)科診室，由接診醫(yī)生負(fù)責(zé)診療和隨訪信息的收集。

研究?jī)?nèi)容為老年高血壓患者的SBP控制水平對(duì)腎功能的影響，收集的信息包含入組基線信息和隨訪信息。基線信息主要包含研究對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)特征、高血壓的相關(guān)病史、其它主要慢性病史、診室血壓測(cè)量值、生化指標(biāo)(包含肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、血脂指標(biāo))、身高、體重。隨訪信息主要包括診室血壓測(cè)量值、腎功能指標(biāo)(尿素氮、血肌酐、尿微量白蛋白肌酐比)。在分析中使用的數(shù)據(jù)包括研究對(duì)象的性別、年齡、身高、體重、入組時(shí)已存在的主要慢性病史情況(包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、腦梗、短暫腦缺血發(fā)作、房顫)、基線時(shí)的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血脂指標(biāo)、血肌酐、尿素氮，以及隨訪終止時(shí)年齡、血肌酐值。

1.3 研究變量

1.3.1 結(jié)局變量 結(jié)局變量為隨訪期間觀察到的高血壓患者的腎功能狀況，以eGFR作為腎功能狀況的評(píng)價(jià)指標(biāo)。CKDⅡ期定義為60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2， CKDⅢ期定義為eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。eGFR采用MDRD 公式進(jìn)行計(jì)算，即eGFR= 186 ×血肌酐(mg·dl-1)-1.154 ×年齡(歲)-0.203 ×0.742(如為女性)。在數(shù)據(jù)分析時(shí)，將研究對(duì)象分為eGFR≥60 ml·min·1.73 m-2、eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2兩組。

1.3.2 解釋性變量 解釋性變量為基線時(shí)高血壓患者的SBP控制水平。在測(cè)量血壓前病人須安靜休息10 min，采用歐姆龍HBP- 1300上臂式全自動(dòng)電子血壓計(jì)測(cè)量坐位上臂血壓，每人測(cè)量2 次，間隔1 min，以2 次測(cè)量值的均數(shù)作為病人的血壓值進(jìn)行記錄。依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》(2000修訂版) 的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行診斷[4]，隨訪觀察期間《中國(guó)高血壓防治指南》多次更新，但高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有變化，因而對(duì)研究對(duì)象的血壓測(cè)量方法和高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有影響?！吨袊?guó)高血壓防治指南》(2018年修訂版)推薦合并CKD的高血壓患者SBP應(yīng)降至130 mmHg以下[5]，且有報(bào)道認(rèn)為SBP控制的過(guò)低也會(huì)增加腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，故本研究以120 mmHg≤SBP<130 mmHg組作為參照組[6]。因而，根據(jù)研究對(duì)象入組時(shí)的基線SBP控制水平，在分析時(shí)將研究對(duì)象分為S1(SBP<120 mmHg)、S2(120 mmHg≤SBP<130 mmHg)(參照組)、S3(130 mmHg≤SBP<140 mmHg)、S4(140 mmHg≤SBP<150 mmHg)、S5(150 mmHg≤SBP<160 mmHg)、S6(SBP≥160 mmHg)6個(gè)組。

1.3.3 協(xié)變量 分析中納入考慮的協(xié)變量包含年齡、性別、FPG、TG、TC、LDL- C以及主要合并癥，應(yīng)用羅氏P800 全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行相關(guān)血清生化指標(biāo)的檢測(cè)。在數(shù)據(jù)分析時(shí)按年齡分層將研究對(duì)象劃分為60～79歲組及≥80歲兩組，將性別以男性或女性人群數(shù)據(jù)分層統(tǒng)計(jì)分析，賦值情況見(jiàn)表1。

表1 各變量賦值情況

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間比較采用t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料以百分比表示，分類變量組間比較采用卡方檢驗(yàn); 使用多因素COX回歸模型(考慮研究對(duì)象的觀察人年數(shù))計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(CI)來(lái)分析SBP對(duì)eGFR的影響。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析

納入觀察的研究對(duì)象為381例，完成隨訪318例，隨訪率為83.46%，平均隨訪時(shí)間為3.42年。完成隨訪的318例中男192例，女126例，平均年齡(75.71±4.21)歲。失訪的63例與完成隨訪的318例的基線信息在性別、SBP、eGFR狀況三方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。≥80歲研究對(duì)象較60～79歲者的失訪率更高(P<0.05)(表2)，失訪原因多為高齡患者交通困難難以定期入院隨訪。完成隨訪的318例按SBP水平分成6組，各組在年齡、性別構(gòu)成、血脂、血糖及合并癥等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 各組研究對(duì)象失訪情況比較

表3 研究對(duì)象基線時(shí)的基本信息

2.2 性別、年齡對(duì)腎功能減退的影響

女性高血壓患者發(fā)生腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)顯著大于男性高血壓患者(HR=1.49，95%CI:1.08～2.06)，同時(shí)≥80歲的高血壓患者比60～79歲者更容易發(fā)生腎功能減退(HR=3.48，95%CI:2.26～5.35)，見(jiàn)表4。

表4 研究對(duì)象性別、年齡對(duì)腎功能減退的影響

2.3 合并癥對(duì)腎功能減退的影響

研究對(duì)象中合并房顫的高血壓患者較無(wú)房顫高血壓患者更容易出現(xiàn)腎功能減退(HR=1.92，95%CI:1.82～3.12)，而合并TIA、心絞痛、腦梗、心衰的高血壓患者與無(wú)相關(guān)合并癥的高血壓患者相比，腎功能減退風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 合并癥對(duì)腎功能減退影響

2.4 不同基線SBP水平對(duì)腎功能減退的影響

與參照組患者相比，其余5組患者腎功能進(jìn)展為CKDⅢ期的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR> 1，P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 研究對(duì)象SBP控制水平對(duì)腎功能減退的影響

3 討 論

高SBP已成為世界上全人群死亡歸因的最主要危險(xiǎn)因素，2019年度因高SBP導(dǎo)致死亡的人數(shù)達(dá)到1 080萬(wàn)[7]。老年高血壓患者因動(dòng)脈硬化、血管彈性下降，會(huì)逐漸出現(xiàn)SBP升高、舒張壓下降的現(xiàn)象，多表現(xiàn)為單純收縮期高血壓[8]。現(xiàn)有的臨床研究表明SBP升高會(huì)引起eGFR下降[9- 11]，而降壓治療能降低腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)[12- 13]。不同的血壓控制水平對(duì)腎功能的影響不同，而老年高血壓患者的診斷和治療存在其特殊性，因此老年高血壓患者降壓的目標(biāo)值與中年人群應(yīng)有區(qū)別。2018年《中國(guó)高血壓專家共識(shí)》建議65～79歲老年人血壓應(yīng)降至150/90 mmHg以下，若能耐受可進(jìn)一步降低至140/90 mmHg以下(ⅡaB)，≥80歲老年人應(yīng)降至150/90 mmHg以下(ⅡaB)。Robles等[14]研究提示，不管是SBP還是舒張壓的最佳治療目標(biāo)均存在“J”型曲線。日本的JATOS臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于65歲老年高血壓患者強(qiáng)化降壓(SBP<140 mmHg)較SBP控制在140 mmHg以上患者增加了心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，降壓治療的“J”型曲線現(xiàn)象主要存在于心血管事件方面，與腎功能保護(hù)的關(guān)系有待研究[15]。Pajewski等[6]對(duì)SBP的臨床研究(SPRINT研究)結(jié)果顯示，80歲以上高齡高血壓患者SBP<120 mmHg人群較SBP控制在120～140 mmHg組人群雖能降低心血管事件，但增加了急性腎損傷及腎功能減退風(fēng)險(xiǎn)。Xie等[16]人對(duì)2016年以前高血壓對(duì)腎功能影響的臨床研究進(jìn)行薈萃分析顯示，強(qiáng)化降壓組(平均133/76 mmHg)比標(biāo)準(zhǔn)降壓組(平均140/81 mmHg)腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19%，對(duì)于已經(jīng)有腎病的患者獲益更明顯?，F(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)合并嚴(yán)重腎功能不全(進(jìn)入CKDⅢ期以上)的高血壓患者，血壓控制目標(biāo)值為140/90 mmHg 以下[17]。而從降低總體死亡率方面考慮，合并CKD的高血壓患者血壓控制目標(biāo)值推薦為130/80 mmHg 以下[18]。但對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入CKDⅡ期的老年高血壓患者，更詳細(xì)的SBP控制目標(biāo)值有待進(jìn)一步研究[12]。

本研究通過(guò)對(duì)老年高血壓患者的隨訪觀察結(jié)果顯示，已經(jīng)進(jìn)入CKDⅡ期的老年高血壓患者與SBP水平控制在120～129 mmHg者相比，SBP水平控制過(guò)低(SBP<120 mmHg)或偏高均可以增加腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，提示在腎功能保護(hù)方面老年高血壓患者的最佳SBP控制水平存在“J”型曲線。其機(jī)制復(fù)雜，可能由腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)、炎癥及氧化應(yīng)激等多種因素共同參與所致[19]，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

Michihiro等[20]的高血壓隨訪研究發(fā)現(xiàn)<75歲的男性較女性更容易出現(xiàn)腎功能異常，Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn)男性患者eGFR受年齡影響更大，而本研究觀察到60歲以上高血壓女性患者較男性更容易出現(xiàn)eGFR降低。80歲以上超高齡高血壓患者較60～75歲老年高血壓患者更容易出現(xiàn)腎功能衰退，考慮與不同年齡段的患者性激素水平差異有關(guān)[22]，本研究未對(duì)機(jī)制行進(jìn)一步研究。另本研究在隨訪觀察過(guò)程中≥80歲研究對(duì)象失訪率較高，對(duì)最終研究結(jié)果會(huì)有一定影響。

本研究存在一定的局限：(1) 分析時(shí)根據(jù)基線SBP控制水平對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分組，而沒(méi)有考慮隨訪期間SBP的動(dòng)態(tài)變化情況，因而存在一定的分類誤差。(2) 雖然我們考慮了生化指標(biāo)、性別、年齡、常見(jiàn)合并癥等多種因素，但腎功能減退機(jī)制復(fù)雜，受多種因素共同影響，混雜因素分析難以全面。(3) 腎小球?yàn)V過(guò)率直接檢測(cè)困難，本研究所用eGFR數(shù)據(jù)為MDRD方程所估測(cè)，與實(shí)際腎小球?yàn)V過(guò)率有一定偏差。

基于本研究結(jié)果，對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入CKDⅡ期的老年高血壓患者，SBP控制在120～130 mmHg的水平可降低進(jìn)入CKDⅢ期的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)60歲以上女性及年齡≥80歲、合并房顫的CKDⅡ期高血壓患者更易進(jìn)展為CKDⅢ期。