李艷民，王林林，周言>

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科一病區(qū),河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肝癌(HCC)具有患病率高、死亡率高的特點(diǎn)，全球每年新發(fā)肝癌病例約為74萬，已成為第2大癌癥死亡原因，5年生存率低于5%[1]。由于該病早期癥狀隱匿，腫瘤生長迅速，部分患者就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展成晚期，確診至死亡時(shí)間僅間隔4個(gè)月，預(yù)后欠佳[2]。巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期是HCC評估中常用的分期標(biāo)準(zhǔn)，能反映肝癌進(jìn)展情況，為臨床治療提供依據(jù)，但分期不同患者的療效可能也存在差異[3]。目前，臨床針對HCC的治療主要包括手術(shù)與非手術(shù)治療，但部分患者因病灶結(jié)節(jié)分布較散或肝功能儲備低下導(dǎo)致無法行切除術(shù)，而肝移植術(shù)價(jià)格較高，肝臟供體不易獲得，僅有少數(shù)病例選擇該治療方案[4]。近年來，肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)在不適合行手術(shù)切除的HCC患者中應(yīng)用廣泛，體現(xiàn)出較多優(yōu)勢。TACE可通過經(jīng)皮動脈穿刺注入栓塞與化療藥物，將肝癌動脈血供阻斷，對腫瘤生長進(jìn)行抑制[5]。RFA則可利用高頻交變電流促進(jìn)癌組織壞死，抑制其生長[6]。但研究認(rèn)為，任何一種姑息治療方法均存在局限，如TACE可致HCC患者免疫能力下降，而RFA對大肝癌的效果欠佳[7]。故本研究考慮針對HCC患者采用TACE聯(lián)合RFA治療，分析該方案對不同BCLC分期HCC患者療效與安全性的影響，為HCC治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入我院2017年4月至2019年4月收治的HCC患者118例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對照組各59例，即提前設(shè)定118個(gè)數(shù)字，代表118例患者，提前規(guī)定雙數(shù)即對照組，單數(shù)即觀察組，在患者就診時(shí)，由醫(yī)師講解研究內(nèi)容、方法與過程，征詢患者同意，若患者自愿參與，則簽署知情同意書，確?；颊叩闹闄?quán)。根據(jù)研究內(nèi)容提前設(shè)計(jì)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，按照納、排限制納入符合要求的患者，減少混雜因素與偏倚。研究方案獲倫理委員會批準(zhǔn)，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。BCLC分期[8]：0期：單個(gè)腫瘤直徑≤2 cm，未見門脈高壓，膽紅素?zé)o異常；A1期：單個(gè)腫瘤，未見門脈高壓，膽紅素?zé)o異常；A2期：單個(gè)腫瘤，有門脈高壓，膽紅素?zé)o異常；A3期：單個(gè)腫瘤，有門脈高壓，膽紅素異常；A4期：3個(gè)腫瘤均直徑≤3 cm，Child- Pugh分級為A、B級；B期：多個(gè)腫瘤，Child- Pugh分級為A、B級。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理診斷證實(shí)為HCC者；② Child- Pugh分級為A、B級者；③ 無法行肝移植或不愿接受外科手術(shù)者；④ 知情同意者。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有肝移植或肝切除手術(shù)史者；② 既往有介入治療史者；③ 出現(xiàn)肝腎綜合征、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者；④ 患有其他原發(fā)性腫瘤者；⑤ 既往有精神病史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 單純行TACE治療，在治療前行常規(guī)心功能、肝腎功能、CT等檢查?；颊哌x擇仰臥位，術(shù)區(qū)消毒、鋪巾，行局部浸潤麻醉，經(jīng)Seldinger技術(shù)于右側(cè)股動脈進(jìn)行穿刺，利用X線觀察腫瘤數(shù)量、大小及部位，導(dǎo)管超選插至病灶供血動脈，觀察血管解剖及病灶血供的具體情況，將造影劑注入，行灌注化療，藥物包括順鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格：20 mg·支-1]60～100 mg、阿霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格：10 mg·瓶-1)20～80 mg、絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020786，規(guī)格：2 mg·瓶-1)10～20 mg、5- 氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051626，0.25 g·支-1)500～1 000 mg，經(jīng)生理鹽水予以稀釋，通過導(dǎo)管注入，碘化油10～40 ml·次-1，利用明膠海綿顆粒行中央栓塞，術(shù)后針對穿刺點(diǎn)給予加壓包扎，時(shí)間為3～6 h，下肢限制行動6～12 h，根據(jù)情況行止吐、止疼等處理。

1.3.2 觀察組 采用TACE聯(lián)合RFA治療，TACE方案同上，在TACE治療后1～2周行RFA治療。RFA治療：術(shù)前取氟比洛芬(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 ml:50 mg·瓶-1)10 ml+生理鹽水250 ml靜脈點(diǎn)滴，用于鎮(zhèn)痛。患者選取仰臥位，在超聲引導(dǎo)下確定穿刺路徑，明確消融范圍，避免鄰近組織受損，以穿刺點(diǎn)作為中心進(jìn)行消毒、鋪巾，行局部浸潤麻醉。利用超聲引導(dǎo)將多極針、單極針插入，若患者病灶直徑≤2 cm，則利用單極針消融，若病灶直徑>2 cm，則采用多極針消融。按照腫瘤大小設(shè)定消融范圍以及消融時(shí)間，通常消融范圍需超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm。針對病灶較大者行多點(diǎn)穿刺、多針消融，術(shù)中經(jīng)B超對消融情況予以觀察，確定消融充分，待消融完畢后將單極針緩緩拔出，術(shù)后根據(jù)情況給予止吐、止疼、抗感染等處理。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 療效評估：在首次干預(yù)后1個(gè)月評估。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]：完全緩解：腫瘤未見強(qiáng)化，完全消失；部分緩解：腫瘤至少縮小50%以上；穩(wěn)定：腫瘤縮小不足50%，或擴(kuò)大不足20%；進(jìn)展：腫瘤擴(kuò)大超過20%，或觀察到新病灶?？偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。(2) 血清指標(biāo)檢測：分別在治療前、首次干預(yù)后1個(gè)月評估。采集3 ml空腹靜脈血，離心半徑10 cm，3 000 r·min-1離心15 min分離血清，經(jīng)生化定量法測定血清α- L- 巖藻糖苷酶(α- L- Fucosidase，AFU)、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定血清高爾基體糖蛋白73(Golgi glycoprotein 73，GP73)、可溶性白細(xì)胞介素- 2受體(soluble interleukin- 2 receptor，sIL- 2R)水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。(3) 不良事件：觀察兩組治療后不良事件發(fā)生率，如腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱等。(4) 中期預(yù)后：隨訪18個(gè)月，觀察患者的生存、死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

經(jīng)SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，行χ2檢驗(yàn)，等級資料行秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。經(jīng)COX多因素模型分析患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同BCLC分期患者的療效比較

觀察組總緩解率為81.36%(48/59)，高于對照組的64.41%(38/59)(χ2=4.288，P<0.05)。觀察組A、B期總緩解率分別為82.14%、80.65%，對照組分別為70.59%、56.00%，其中觀察組B期患者總緩解率高于對照組B期(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不同BCLC分期患者的療效比較 例

2.2 兩組治療前后不同BCLC分期患者的血清指標(biāo)比較

兩組治療前A、B期各指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各指標(biāo)水平均低于治療前，其中觀察組B期的血清GP73、AFU、sIL- 2R水平低于對照組B期(P<0.05)，兩組A期各指標(biāo)水平以及B期血清TSGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后不同BCLC分期患者的血清指標(biāo)比較

2.3 兩組不同BCLC分期患者的不良事件發(fā)生率比較

兩組A、B期不良事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不同BCLC分期患者的不良事件發(fā)生情況比較 例

2.4 兩組不同BCLC分期患者的中期預(yù)后比較

觀察組總生存率為88.14%(52/59)，死亡率為11.86%(7/59)，對照組分別為72.88%(43/59)、27.12%(16/59)，觀察組總生存率高于對照組，死亡率低于對照組(χ2=4.374，P<0.05)。觀察組A期生存率、死亡率分別為92.86%(26/28)、7.14%(2/28)，B期分別為83.87%(26/31)、16.13%(5/31)。對照組A期生存率、死亡率分別為79.41%(27/34)、20.59%(7/34)，B期分別為64.00%(16/25)、36.00%(9/25)。兩組A、B期生存、死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.285、2.914，P>0.05)。

2.5 不同預(yù)后患者的臨床資料比較

生存組BCLC A期、RFA治療占比分別為61.05%(58/95)、54.74%(52/95)，顯著高于死亡組的17.39%(4/23)、30.43%(7/23)(P<0.05)，見表5。

表5 不同預(yù)后患者的臨床資料比較

2.6 患者預(yù)后的COX多因素分析

經(jīng)COX多因素分析模型對相關(guān)變量行量化賦值，以BCLC分期、有無RFA治療為自變量X，以預(yù)后為因變量Y(生存=0，死亡=1)，結(jié)果顯示，BCLC B期是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而RFA治療是預(yù)后的保護(hù)性因素(P<0.05)，見表6。

表6 患者預(yù)后的COX多因素分析

3 討 論

HCC是臨床常見的一種惡性腫瘤，既往針對無手術(shù)切除禁忌的患者主張盡早行手術(shù)治療，能取得較好的效果，提高生命質(zhì)量，但腫瘤早期癥狀較隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展嚴(yán)重，錯(cuò)過最佳切除時(shí)機(jī)，此外，部分患者病灶呈多中心、多結(jié)節(jié)生長，術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高[10]。因此，臨床仍需尋求其他治療方案改善預(yù)后。近年來，介入治療與微創(chuàng)方法在HCC治療中應(yīng)用越來越廣泛，常用方式為TACE、RFA。王輝等[11]認(rèn)為TACE對腫瘤生長有抑制作用，可降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，是改善預(yù)后的重要方式。劉勤等[12]研究提示針對小肝癌患者采用RFA治療的安全性高，總體效果良好。然而，臨床尚未明確介入與微創(chuàng)治療對不同BCLC分期HCC患者療效的影響，仍需對此進(jìn)行觀察，以便為后續(xù)治療提供依據(jù)。

BCLC分期在HCC中應(yīng)用廣泛，與其他分期(如Okuda分期、TNM分期)方式相比，其能更全面反映肝癌進(jìn)展情況，充分肯定了血管侵犯、腫瘤大小、是否局限等因素對病情的影響[13]。本研究結(jié)果提示與單用TACE治療相比，采用TACE聯(lián)合RFA治療能提高HCC患者的總體療效，兩種方案對A期患者的療效接近，但聯(lián)合方案對B期患者的效果更好。分析原因可能在于患者先行TACE術(shù)后能減少肝動脈血流，減輕RFA所致的熱沉效應(yīng)，從而使消融范圍擴(kuò)大，控制病灶殘留風(fēng)險(xiǎn)[14]。另一方面，患者行TACE術(shù)后病灶部分已經(jīng)缺血壞死，在此基礎(chǔ)上加用RFA能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)將腫瘤細(xì)胞殺死[15]。有研究[16]表明TACE術(shù)后形成的碘油沉積區(qū)即病灶區(qū)域，為臨床精準(zhǔn)消融提供了依據(jù)，可為RFA提供有效定位，提升療效。這對本研究結(jié)論給予了支持，進(jìn)一步證實(shí)TACE聯(lián)合RFA的可靠性。

本研究發(fā)現(xiàn)與單用TACE治療相比，采用TACE聯(lián)合RFA治療能進(jìn)一步下調(diào)B期患者的血清GP73、AFU、sIL- 2R水平，而A期患者療效接近。在肝功能正常情況下GP73在肝細(xì)胞中呈低表達(dá)或不表達(dá)，一旦出現(xiàn)肝損害，則會致其大量分泌于癌細(xì)胞內(nèi)而導(dǎo)致表達(dá)增高[17]。AFU參與了多類生物活性分子的分解過程，在正常情況下表達(dá)較低，且表達(dá)范圍比較穩(wěn)定，而在HCC患者中表達(dá)增高，可能與機(jī)體炎癥有關(guān)[18]。sIL- 2R可通過活化后的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，對T細(xì)胞增殖有抑制作用，其在惡性病灶細(xì)胞表面脫落后能參與血液循環(huán)，故在惡性腫瘤患者血清內(nèi)呈高表達(dá)[19]。TACE術(shù)后能導(dǎo)致腫瘤病灶處于缺血、缺氧狀態(tài)，上調(diào)血管生成因子，雖然此時(shí)病灶的供血動脈已經(jīng)被栓塞，但周圍門靜脈仍可以為殘存病灶供給血管，單純TACE治療可能無法促使病灶完全壞死[20]。而TACE術(shù)后行RFA治療能促進(jìn)殘存病灶進(jìn)一步壞死，彌補(bǔ)單用TACE治療的不足，尤其針對腫瘤直徑較大的患者而言，采用TACE聯(lián)合RFA治療更有必要，有利于充分發(fā)揮兩者的抗癌效應(yīng)，下調(diào)血清GP73、AFU、sIL- 2R水平。本研究顯示兩組B期患者血清TSGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究納入的B期患者病例數(shù)較少有關(guān)，也可能是因觀察時(shí)間較短所致，未來還需增加樣本量，延長觀察時(shí)間進(jìn)行分析。

本研究結(jié)果顯示兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案的安全性接近。通過觀察中期預(yù)后發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RFA治療能提升患者中期的總體生存率。張浩等[21]研究也顯示TACE聯(lián)合RFA治療可提高肝癌患者的生存率，延長生存時(shí)間，本研究結(jié)果與之基本相符。作者根據(jù)本研究結(jié)果推測，原因可能在于該方案能發(fā)揮雙重抗癌作用，進(jìn)一步下調(diào)患者的血清GP73、AFU、sIL- 2R水平，從而提升療效。本研究最終證實(shí)BCLC B期是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，RFA治療是預(yù)后的保護(hù)性因素。BCLC B期患者可能因腫瘤數(shù)量較A期患者更多，治療難度相對較大，而在TACE術(shù)基礎(chǔ)上加用RFA治療有利于促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，改善預(yù)后。既往研究[22]雖然有關(guān)于TACE與RFA聯(lián)合治療肝癌的報(bào)道，但缺乏關(guān)于其對不同BCLC分期患者療效的報(bào)道，而本研究則明確了該方案在不同BCLC分期患者中的治療價(jià)值，能為臨床治療提供更可靠依據(jù)。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA在BCLC A、B期HCC患者中均能取得較好療效，尤其對B期患者的療效優(yōu)于單用TACE治療者，臨床要重視BCLC分期、RFA對治療效果的影響。此外，本研究也有局限，如各分期患者的病例數(shù)較少，未來還需增加樣本量對此予以探討。