胡蓉，李俊杰，楊勁松

[湖南省人民醫(yī)院(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院)眼科，長沙 410021]

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥[1]。最新的流行病學(xué)資料[2]顯示：預(yù)計到2050年，全球?qū)⒂谐^3億人口被診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變。

盡管目前糖尿病視網(wǎng)膜病變的病因?qū)W尚不明確，但眾多研究[3-6]一致認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生是一個多因素參與的過程。目前已有研究[7]表明糖尿病病程長短及高血糖、高血壓等皆是其危險因素，但是不同研究結(jié)論并不一致。臨床中許多糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展并不能單純用這些因素來解釋。本研究以湖南地區(qū)漢族人群為研究對象，分析該地區(qū)影響糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的危險因素。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象均行詳細(xì)眼部檢查，包括視力、眼壓、散瞳后眼底檢查，眼底照相、眼底熒光血管造影檢查、眼部B超、光學(xué)相干斷層掃描檢查(optical coherence tomography，OCT)等確定是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變從而進(jìn)行進(jìn)一步分組。糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷依據(jù)參考早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究組診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往弱視病史；既往近視/遠(yuǎn)視>3.0 D病史；既往青光眼、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)萎縮等眼底改變病史并相應(yīng)治療史；單眼或雙眼嚴(yán)重屈光介質(zhì)渾濁影響眼底觀察者。

本研究經(jīng)湖南省人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

采用病例對照前瞻性研究方法，將所有研究對象分為三組。1)對照組：以既無糖尿病也無視網(wǎng)膜病變(non-diabetes mellitus，NDM)的人群為相對對照組，即NDM組。2)2型糖尿病未合并視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組：研究對象均為2型糖尿病患者，無青光眼病史，無眼外傷病史，且經(jīng)眼底檢查排除糖尿病視網(wǎng)膜病變或糖尿病視神經(jīng)病變或與糖尿病有關(guān)的缺血性病變等。3)2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)組：研究對象均為2型糖尿病患者，經(jīng)過充分散瞳后查看眼底，并行眼底照相，眼底熒光血管造影檢查確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變，包括非增殖性和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，排除同時合并青光眼或眼外傷者。

研究對象的人口學(xué)特征及生化指標(biāo)均通過詳細(xì)病史詢問、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查獲得。實(shí)驗(yàn)室檢查均在空腹10 h后抽血檢測。

身高讀數(shù)以厘米(cm)為單位，并精確到0.1 cm；體重讀數(shù)以千克(kg)為單位，并精確到0.1 kg。并根據(jù)身高體重計算BMI值。腹圍讀數(shù)以厘米(cm)為單位，并精確到0.1 cm，血壓讀數(shù)以mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為單位。

于奧林巴斯全自動生化儀上測定其空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，CHO)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和肌酐(Creatinine，Cr)濃度，測定試劑盒均購自上海科華生物有限公司。同時空腹12 h后用EDTA抗凝真空采血管采集靜脈全血，日本愛知全自動糖化血紅蛋白儀高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbA1c)濃度。

其實(shí)古意的心思我一直都很明白，他惱恨的倒不是二樂，而是我借著二樂來打擾他的好事。從我有記憶起，古意就一直在做對不起康美娜的事情，他頻頻與女人約會，不停地出入情場。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，不同組間樣本差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，使用卡方檢驗(yàn)分析比較不同組間樣本差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用二項非條件logistic回歸分析評價NDR組與DR組有統(tǒng)計學(xué)差異的因素，分析有統(tǒng)計學(xué)差異的人口學(xué)特征及生化指標(biāo)，計算每個因素不同程度或類型間的OR值和95%置信區(qū)間(95%CI)，尋找最佳診斷界點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征及生化指標(biāo)比較

NDM組共計93例，男女比例為44:49，年齡(57.49±14.19)歲；NDR組共計107例，男女比例為56:51，年齡(60.83±12.38)歲；DR組共計106例，男女比例為51:55，年齡(55.61±11.47)歲。三組病例的人口學(xué)特征及生化指標(biāo)總結(jié)見表1。

表1 三組病例的人口學(xué)特征及生化指標(biāo)Table 1 Demographic characteristics and biochemical indexes of the three groups

經(jīng)過組間兩兩比較(表2)，NDM組和NDR組之間性別分布、年齡分布、BMI、舒張壓、HbA1c、CHO、HDL、尿酸及總膽紅素差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；NDM組吸煙率高于NDR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)；NDM組中腹圍、收縮壓、FBG、TG、Cr和LDL值均低于NDR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031，P=0.012，P=0.001，P=0.016，P=0.016，P=0.028)。NDM組和DR組之間性別分布、年齡分布、吸煙率、HDL、尿酸及總膽紅素值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；NDM組中BMI、腹圍、收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、CHO、TG、Cr和LDL值均低于DR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。對NDR組和DR組進(jìn)行比較，兩組之間性別分布、年齡分布、糖尿病病程長短、有無糖尿病家族史、吸煙率、BMI值、腹圍、FBG、HDL、LDL、尿酸和總膽紅素值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；在NDR組中，收縮壓、舒張壓、HbA1c、CHO、TG和Cr值均低于DR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.040，P=0.020，P=0.001，P=0.011，P=0.030，P=0.004)。

表2 三組人口學(xué)特征及生化指標(biāo)比較Table 2 Demographic characteristics and biochemical indexes of the three groups

2.2 生化指標(biāo)分級后的DR患病率分析

對收縮壓和舒張壓進(jìn)行分段，分析不同組段中糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率差異，結(jié)果顯示：當(dāng)收縮壓超過150 mmHg或舒張壓超過90 mmHg時，糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率顯著提高，累計患病率分別為38.5%和25.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044，P=0.036)。

對HbA1c和Cr進(jìn)行分段，分析不同組段中糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率差異，結(jié)果顯示：當(dāng)HbA1c超過9.0%或Cr超過120 μmol/L時，糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率顯著提高，累計患病率分別為18.0%和15.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044，P=0.047)。

2.3 生化指標(biāo)logistic回歸分析

根據(jù)上述各指標(biāo)階段患病百分比，確定各個指標(biāo)的數(shù)據(jù)離散界點(diǎn)。對NDR組和DR組進(jìn)行回歸分析，將收縮壓、舒張壓、HbA1c、Cr值、CHO、TG 6項離散變量納入二項非條件logistic回歸方程中見(表3)。經(jīng)過回歸分析發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，當(dāng)收縮壓高于150 mmHg時，其發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險較收縮壓低于140 mmHg的患者高達(dá)6倍以上，以舒張壓90 mmHg為界點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者舒張壓超過90 mmHg時，其發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險增加1.75倍。HbA1c(%)越高，發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險愈增，當(dāng)HbA1c超過9%時，風(fēng)險增加5倍，當(dāng)HbA1c超過11%時，風(fēng)險增加7.5倍。此外，Cr值、TG和CHO也被納入回歸方程中，并具有意義。對于糖尿病患者而言，當(dāng)Cr值超過100 μmol/L，CHO不低于5 mmol/L，TG不低于3 mmol/L時，其發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險均不同程度的增加。由此認(rèn)為，糖尿病患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的高危因素包括：收縮壓≥150 mmHg、舒張壓≥90 mmHg、HbA1c≥9%、Cr≥100 μmol/L、CHO≥5 mmol/L、TG≥3 mmol/L。

表3 Logistic回歸分析中各項指標(biāo)在NDR組及DR組之間的統(tǒng)計值Table 3 Statistical values of various indicators in the NDR group and DR group in logistic regression analysis

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變病因復(fù)雜，盡管尚未明確其發(fā)病機(jī)制，但近年來研究一致表明糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素與環(huán)境因素均發(fā)揮不同程度的作用。

比較被公認(rèn)的危險環(huán)境因素包括血壓水平、FBG水平、HbA1c、吸煙與否、血清Cr水平、血脂水平等。這些危險因素發(fā)揮作用的程度不一致[8-10]，但是尚無明確研究證實(shí)這些因素是如何作用或這些因素之間是否相互作用從而對糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。對這些危險因素進(jìn)行分析，有助于對糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行早期診斷或進(jìn)行風(fēng)險預(yù)估，從而根據(jù)預(yù)估結(jié)果盡早采取預(yù)防或治療措施，來改善DR預(yù)后或延緩DR發(fā)生發(fā)展。

控制血糖可以延緩DR的發(fā)生發(fā)展[8-9]。但臨床發(fā)現(xiàn)控制血糖并不能完全阻止視網(wǎng)膜病變的進(jìn)一步進(jìn)展，因此血糖水平，包括FBG和HbA1c并不是DR發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素。隨著HbA1c水平的降低，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險也隨之明顯下降。這一發(fā)現(xiàn)在一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)中均得到證實(shí)[10]。當(dāng)HbA1c增高時，紅細(xì)胞結(jié)合氧的能力下降，造成組織和細(xì)胞缺氧狀態(tài)，影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，最終影響DR發(fā)生發(fā)展。因此HbA1c可以作為一個重要的觀察指標(biāo)，有助于預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥等事件的發(fā)生，同時也可以作為評價血糖控制水平的標(biāo)準(zhǔn)之一。

本研究對NDR組和DR組的FBG值及HbA1c值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組之間FBG差異無統(tǒng)計學(xué)意義，NDR組的HbA1c值低于DR組，證實(shí)血糖水平是DR發(fā)生的風(fēng)險因素之一。但是在本研究中，F(xiàn)BG并未進(jìn)入回歸方程，可能由于研究對象的病程是以初次入院確診時間為準(zhǔn)，部分研究對象可能在初診為糖尿病時已經(jīng)罹患該疾病，使得統(tǒng)計所得病程時間較短。但是FBG與HbA1c呈線性關(guān)系，因此盡管本研究FBG未進(jìn)入回歸方程，不能由此否定血糖對病情程度的影響。

已有報道證實(shí)糖尿病合并高血壓對微血管病變的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用[3]。本研究也得到相似的結(jié)論，當(dāng)收縮壓超過150 mmHg或舒張壓超過90 mmHg時，DR發(fā)生的風(fēng)險分別提高約6倍或2倍。在DR早期，應(yīng)用卡托普利不僅可以降低血壓，并且可以控制血糖，減緩了DR病變的發(fā)展，對視網(wǎng)膜起到一定的保護(hù)作用。英國一項前瞻性研究[11]發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥發(fā)生率下降13%。血壓增高可導(dǎo)致小動脈痙攣，長期反復(fù)痙攣可使細(xì)胞增殖、纖維化而出現(xiàn)小動脈壁增厚，管腔狹窄影響視網(wǎng)膜血流，而增大的脈壓差加劇血管內(nèi)皮損傷，加快小動脈粥樣硬化的發(fā)展，進(jìn)一步影響小動脈血液供應(yīng)，損傷視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞，從而促進(jìn)DR的發(fā)生和發(fā)展。

高血壓可促進(jìn)或加重DR的發(fā)生和發(fā)展，對于已有DR的患者而言，血壓控制的重要性不亞于血糖控制。故在糖尿病患者中除控制血糖外，還應(yīng)密切注意高血壓的早期診斷，一經(jīng)確診則要積極治療，監(jiān)測控制血壓，尤其注意脈壓差，以延緩和防止DR的發(fā)生發(fā)展。

本研究將BMI納入風(fēng)險因素分析，對NDR組和DR組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)兩組之間BMI值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是對NDM組和DR組進(jìn)行分析時，發(fā)現(xiàn)兩組之間BMI值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明BMI值可能與血糖水平等其他風(fēng)險因素共同作用對DR的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。但是由于BMI值不能反映患者是否屬于皮下型肥胖或內(nèi)臟型肥胖，因此目前關(guān)于BMI與DR的關(guān)系的研究結(jié)論不一致。但也有研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者BMI超過25 kg/m2時，其發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險顯著增加[11-12]?？赡芘c肥胖患者具有高血壓或脂質(zhì)代謝異常等特點(diǎn)有關(guān)，同時肥胖患者更容易產(chǎn)生高胰島素血癥和高脂血癥，影響視網(wǎng)膜內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致DR并加速其發(fā)展。

脂質(zhì)代謝紊亂與糖尿病及其并發(fā)癥關(guān)系密切。國外有學(xué)者提出將糖尿病視作糖脂癥，說明糖尿病患者幾乎均伴隨著血脂異常[13]。高血脂導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變可以進(jìn)一步加重糖尿病微循環(huán)障礙，引起多種微血管并發(fā)癥改變，包括視網(wǎng)膜血管脂質(zhì)沉積、視網(wǎng)膜組織缺氧、動脈管壁硬化、新生血管生成。也可以通過多元醇通路、非糖基化代謝產(chǎn)物通路等促進(jìn)組織過氧化，進(jìn)一步加重糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。因此，血脂水平常常被視作糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)NDR組和DR組之間CHO和TG差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，DR組的血脂水平明顯高于NDR組，此外也有研究[6]表明TG、CHO和HDL比率與糖尿病性黃斑水腫密切相關(guān)。有研究[14]采用非諾貝特對糖尿病合并高血脂的患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)：與采用安慰劑治療組相比較，4年后治療組的DR發(fā)生率為6.5%，而安慰劑組則為10.2%，明顯高于降脂治療組。因此，監(jiān)測控制血脂水平，及時采取措施，包括改變生活方式和強(qiáng)化干預(yù)治療，減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入有助于延緩糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變。

尿酸和DR的關(guān)系至今仍未得到明確證實(shí)。有學(xué)者[15]認(rèn)為：尿酸具有抗氧化作用，是機(jī)體內(nèi)主要的水溶性抗氧化劑之一，但是長期的高尿酸水平會損害胰島β細(xì)胞的功能，繼而誘發(fā)DM。另一方面，DM患者自身氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，為抗衡升高的有害氧化基團(tuán)，出現(xiàn)反應(yīng)性血尿酸升高，進(jìn)一步加速DM的發(fā)生發(fā)展，盡管目前并未得出尿酸與DR存在相似關(guān)系，但是并不能排除DR患者中強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)與尿酸水平相關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)尿酸水平在NDR組DR組之間存在差異，且未進(jìn)入回歸方程，可能與樣本量及樣本來源具有地域性有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)NDR組和DR組之間糖尿病病程長短差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與納入本研究的患者的糖尿病病程起點(diǎn)為初次診斷糖尿病的時間節(jié)點(diǎn)有關(guān)。但實(shí)際上，本研究中多數(shù)患者來自湖南農(nóng)村地區(qū)，由于患者受教育程度不等，其就醫(yī)意識不夠，或?qū)μ悄虿〉闹匾暢潭炔粔?，因此部分患者可能在確診糖尿病之前已經(jīng)患有糖尿病，從而使得納入研究中的糖尿病病程較實(shí)際病程短，最終影響統(tǒng)計分析結(jié)果。也有不同地區(qū)來源不同種族來源的研究認(rèn)為糖尿病病程長短與DR的發(fā)生發(fā)展無關(guān)。

吸煙與DR的相關(guān)性目前尚未有統(tǒng)一的定論。Vanhoutte等[16]及Merino等[17]的研究表明：吸煙可能會加速1型糖尿病患者的DR進(jìn)程，因此將吸煙視為危險因素之一。但是這一論點(diǎn)尚未在2型糖尿病中得到證實(shí)。然而國內(nèi)外有學(xué)者[18-20]發(fā)現(xiàn)吸煙可以增加DR的發(fā)病率，其主要機(jī)制可能是由于煙草中所含的某些血管活性物質(zhì)可以使得血管收縮，血小板聚集，導(dǎo)致血栓易于形成，視網(wǎng)膜微血管管徑小，當(dāng)血管壁收縮或僵硬，同時伴有血栓形成時，加重視網(wǎng)膜組織缺血缺氧狀態(tài)。同時煙草中含有的有害物質(zhì)使得脈絡(luò)膜血流減少，眼部動脈硬化，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜組織缺氧[19]。盡管本研究尚未發(fā)現(xiàn)吸煙可以加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的病情進(jìn)展，但并不能排除其對糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的影響。且本研究對吸煙的定義為吸煙史1年以上，或每天吸煙超過10支，與其他研究存在定義差異，因此其與DR的相關(guān)性需要更大規(guī)模的臨床研究。

本研究還針對血壓、血脂水平對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的高危因素包括收縮壓、舒張壓、血清Cr水平、TG和CHO水平。這些因素共同作用，影響糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。對糖尿病患者進(jìn)行健康宣教，控制血壓，尤其是脈壓差，控制血脂，控制血糖，多重手段共同預(yù)防，有助于延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。因此，明確糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)危險因素，對DR的預(yù)防、診斷和治療具有重要意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)收縮壓超過150 mmHg、舒張壓超過90 mmHg、HbA1c超過9%、血清Cr超過100 μmol/L、TG超過3 mmol/L均為糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的高危因素。本研究旨在通過此研究來進(jìn)一步明確糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素，建立更加完善的糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險預(yù)測系統(tǒng)，從而篩選出糖尿病視網(wǎng)膜病變高危人群，并及早對這部分人群進(jìn)行健康宣教，監(jiān)測并嚴(yán)格控制血壓血糖血脂水平，早期干預(yù)早期治療，有助于延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，對糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行有效的防治。但由于本研究分組中對照組僅為相對正常組，且由于研究對象來源地域單一，不能反映總體人群的特征，亟需更大樣本量及多地區(qū)的研究分析。