徐迎陽(yáng)，蔣宇林，戚慶煒，關(guān)凱

無(wú)丙種球蛋白血癥是由于B細(xì)胞譜系發(fā)育障礙、外周血成熟B細(xì)胞減少導(dǎo)致血清免疫球蛋白水平下降或接近缺乏的原發(fā)性免疫缺陷病。臨床主要表現(xiàn)為幼年時(shí)期易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染。該病大部分為X連鎖隱性遺傳，即X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia, XLA)[1]，發(fā)病率約為3～6∶1 000 000[2]。極少表現(xiàn)為常染色體遺傳[3-5]。本文報(bào)告1例常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥病例。

1 病例摘要

1.1 一般資料

患兒，女，1歲4月齡。因“發(fā)熱、腹瀉3日”就診于外院。熱峰達(dá) 39 ℃，大便呈黃色稀水樣，3～4次/d，每次10～20 mL，不伴嘔吐、腹脹。既往反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，約每月1次，多次因“支氣管炎、肺炎”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療?；純簽樽阍缕蕦m產(chǎn)，出生體重3.5 kg。未進(jìn)行預(yù)防接種。父母體健，非近親婚配。否認(rèn)遺傳性疾病家族史。入院查體：生長(zhǎng)發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好。體溫37.5 ℃， 心率126次/min，呼吸頻率 28次/min，壓腹無(wú)哭鬧，腸鳴音7～8次/min，余無(wú)特殊。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：WBC 5.98×109/L，NEUT 0.31×109/L，LY 3.3×109/L，HGB 128 g/L，PLT 566×109/L。 hsCRP 105 mg/L，ESR 72 mm/h。PCT 6.25 ng/mL。免疫球蛋白：IgG 0.01 g/L(參考范圍7～16 g/L)， IgA 0.11 g/L(0.7～4 g/L)，IgM 0.2 g/L(0.4～2.3 g/L)，總IgE<20 kU/L。TB細(xì)胞亞群：B% 2.88%(15.9%～30.7%)，B絕對(duì)值 0.107×109/L(0.193～0.798×109/L)，T、NK正常。EBV-DNA、CMV-DNA、兩套血+便培養(yǎng)、輸血8項(xiàng)均陰性。尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、肝腎功能、凝血未見(jiàn)異常。胸部CT示支氣管肺炎。耳鏡示右側(cè)外耳道可見(jiàn)膿性分泌物，鼓膜窺視不清，左耳鼓膜充血、膨脹；符合急性化膿性中耳炎(雙側(cè))表現(xiàn)。骨髓涂片示粒紅比10.5∶1，髓系增生活躍，占84%，各階段均增生，伴核左移；淋系比例減低，8%，形態(tài)大致正常；骨髓流式細(xì)胞檢測(cè)：成熟淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞比例不高(8.87%)，B細(xì)胞占有核細(xì)胞1.19%，成熟B細(xì)胞不表達(dá)膜免疫球蛋白κ、λ。白血病融合基因篩查陰性。

1.3 診斷

結(jié)合以上檢查結(jié)果考慮免疫缺陷可能。對(duì)患兒及其父母進(jìn)行基因檢測(cè)。結(jié)果顯示患兒TCF3基因雜合突變 c.1663G>A，p.E555K (圖1)，符合常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥診斷。父母不攜帶此突變。

圖 1 患兒及其父母TCF3基因檢測(cè)圖

1.4 治療與隨訪

經(jīng)美羅培南、萬(wàn)古霉素抗感染、靜脈輸注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及對(duì)癥支持治療，病情好轉(zhuǎn)。此后每4周1次IVIG(6 g)，隨訪6個(gè)月，期間出現(xiàn)2次上呼吸道感染表現(xiàn)，未治療自行好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重感染。

2 討論

在幼年時(shí)發(fā)病的原發(fā)性無(wú)丙種球蛋白血癥，約85% 為XLA[1]。XLA是由位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)基因突變導(dǎo)致B細(xì)胞分化成熟障礙而引發(fā)的原發(fā)性免疫缺陷病[6]。XLA患者均為男性，臨床主要表現(xiàn)為幼年時(shí)期發(fā)生的反復(fù)細(xì)菌感染。有些患者表現(xiàn)與XLA相似，但不具有BTK基因突變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約5%～7%原發(fā)性丙種球蛋白血癥為常染色體隱性遺傳，它是由于構(gòu)成前B受體復(fù)合物中不同蛋白的編碼基因突變從而導(dǎo)致祖B細(xì)胞向前B細(xì)胞轉(zhuǎn)變受阻，此型以女性多見(jiàn)[3～4]。

極少數(shù)原發(fā)性丙種球蛋白血癥表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，已發(fā)現(xiàn)TCF3基因突變可引發(fā)此型[5]。TCF3基因通過(guò)選擇性剪切編碼兩種轉(zhuǎn)錄因子，E2A和E47。本例患兒所攜帶突變c.1663G>A位于E47編碼基因上。E47在B細(xì)胞發(fā)育成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用。E47 mRNA水平下降可引起胞嘧啶脫氨基酶減少，進(jìn)而導(dǎo)致B細(xì)胞數(shù)量下降[7]；E47可誘導(dǎo)早期B細(xì)胞因子1表達(dá)[8]；E47與早期B細(xì)胞因子結(jié)合能夠激活前B細(xì)胞基因表達(dá)[9]；還可以促進(jìn)免疫球蛋白λ和免疫球蛋白λVJ基因重排[10]。本例患者所發(fā)現(xiàn)的E47突變位點(diǎn)國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，并證實(shí)此突變影響E47與DNA結(jié)合，使其結(jié)合能力下降至正常的5%～13%[5]。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，檢索到4例E47突變所致的常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥，臨床特點(diǎn)總結(jié)于表1[11]。

常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥治療與XLA相同，亦是以積極預(yù)防和治療感染，定期規(guī)律IVIG為主。IVIG起始劑量為400～600 mg/kg，每3～4周給藥1次，并監(jiān)測(cè)谷濃度，根據(jù)臨床癥狀及谷濃度制定個(gè)性化的給藥方案。

本文為國(guó)內(nèi)首例常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥病例報(bào)道，豐富了無(wú)丙種球蛋白血癥的基因分型。臨床工作中如遇到幼年期開(kāi)始的反復(fù)感染、感染難以控制的患者，需完善免疫球蛋白、TB淋巴細(xì)胞亞群等體液及細(xì)胞免疫檢查，以篩查可疑免疫缺陷病例；對(duì)于疑診的無(wú)丙種球蛋白血癥患者，除完善BTK基因檢測(cè)外，還應(yīng)考慮常染色體突變可能，以提高診斷效率，盡早診斷、盡早給予干預(yù)和治療。

表1 E47突變所致常染色體顯性遺傳無(wú)丙種球蛋白血癥臨床特點(diǎn)