張譯心，劉毅，賈躍進，李菲

1 山西中醫(yī)藥大學 山西晉中 030619

2 山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 山西太原 030024

失眠障礙指難以入睡、睡眠維持困難、早醒及醒后不清醒感，并伴有明顯的日間功能障礙的一種睡眠障礙[1]。隨著社會的發(fā)展，生活習慣轉變，人們之間的競爭更加激烈，社會關系愈加復雜，因此壓力也隨之增大，從而失眠障礙的發(fā)病率與日俱增。據(jù)流行病學調查顯示，中國農村人口中有20%存在失眠障礙，城鎮(zhèn)人口可能更多[2]。自新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情爆發(fā)以來，人們易處于焦慮、恐慌等負面情緒之中，加之居家隔離狀態(tài)下作息規(guī)律的變化，故更多的人出現(xiàn)了失眠的相關癥狀[3]。當下，西醫(yī)應對失眠障礙的藥物手段主要是苯二氮卓類及非苯二氮卓類藥物，但其應用可致過度鎮(zhèn)靜、運動失調、認知障礙 和記憶損害，甚至發(fā)生反跳性失眠及藥物依賴等副作用[4]。而祖國醫(yī)學治療疾病擅長從整體考慮，針對失眠辨證論治，多靶點調節(jié)睡眠節(jié)律且臨床安全穩(wěn)定，因此治療上有一定的優(yōu)勢。中醫(yī)學認為，肝主疏泄，條暢一身之氣，若情志不遂，郁遏肝氣，就會釀生百病，如《丹溪心法》[5]認為：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁。”因此由于情志問題導致的失眠障礙，中醫(yī)多責之于肝，而失眠障礙的一些證候學研究亦可說明失眠與肝密切相關[6]，故“從肝論治”失眠障礙更符合當下的情況，下文通過基于古今醫(yī)案云平臺V2.2.2的數(shù)據(jù)挖掘功能，總結從肝論治失眠障礙近十年相關文獻中的用藥規(guī)律，以期為探索更符合當下情況的失眠障礙臨床治療提供一定參考。

資料與方法

1 資料來源及檢索

通過計算機檢索CNKI、VIP、WanFang三大數(shù)據(jù)庫，主題為從肝論治，關鍵詞為失眠或睡眠障礙或不寐，具體表達式以WanFang為例，主題：“從肝論治”* （關鍵詞：“失眠” + 關鍵詞：“不寐” + 關鍵詞：“睡眠障礙”），起止時間限定為2010年1月1日—2020年4月15日，初步搜集得到近10年的從肝論治失眠障礙的文獻，其中CNKI數(shù)據(jù)庫130篇、VIP數(shù)據(jù)庫90篇、WanFang數(shù)據(jù)庫120篇。

2 納入標準

診斷明確的從肝論治不寐的醫(yī)者驗案、臨床試驗、臨床觀察、回顧性研究中治療方法有效安全，且包括包含各類型外服、內用的中藥制劑的單純中藥治療、中西醫(yī)聯(lián)合治療以及中醫(yī)藥物加輔助手段治療者。

3 排除標準

①數(shù)據(jù)庫之間重復者；②單純理論研究；③綜述；④動物實驗；⑤診斷或療效不明確及處方不完整者；⑥干預措施不包括中藥者（包括單純使用中成藥、西藥、針灸、敷貼等中醫(yī)其他療法以及行為認知療法等）；⑦處方相同或同一課題不同文章，取其一。

4 文獻篩選

首先通過文獻題目及摘要初篩，對不符合納入標準及符合排除標準者進行排除；若標題及摘要無法判斷者，在線閱讀全文并二次篩選。為更加準確，這一步由雙人各自完成，最后進行核驗，有出入則具體查看。

5 名稱規(guī)范與數(shù)據(jù)錄入

通過最終篩選，一共獲得文獻126篇，得到處方236首，涉及中藥245味，將數(shù)據(jù)按照模板導入系統(tǒng)，并利用“古今醫(yī)案云平臺V2.2.2”的醫(yī)案標準化功能并參照2015年版《中國藥典》第1版[7]以及第7版《中藥學》[8]教材對所篩選出的方劑中所使用的藥物進行名稱規(guī)范。如：“制香附”統(tǒng)一為“香附”，“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”，得到標準化數(shù)據(jù)庫，利用其統(tǒng)計模塊統(tǒng)計藥物四氣五味及歸經(jīng)，藥物使用頻次，并進行組方規(guī)律，聚類分析和復雜網(wǎng)絡分析等數(shù)據(jù)挖掘。

結 果

1 藥物頻次分析

將236首處方中共涉及245味藥物，總計應用頻數(shù)3471次，單味藥使用大于50次的有21味藥物，其頻數(shù)和為：1728次，占總頻次近半數(shù)，其中出現(xiàn)頻次最多的前五位分別為柴胡、白芍、酸棗仁、甘草、川芎，見表1。

表1 藥物使用頻次（頻次>50次）

2 藥物性味歸經(jīng)分析

對236首處方中所應用的245種藥物進行性味歸經(jīng)頻次分析，結果以雷達圖的形式表示，可知：中藥藥性主要為：平（1023次）、微寒（736次）、溫（649次）、寒（608次），見圖1；藥味主要為：甘（1694次）、苦（1341次）、辛（1161次），見圖2；而這些藥物的歸經(jīng)則主要歸：肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)，分別頻次為：1983次，1483次，1135次，1086次，見圖3。

圖1 藥物藥性使用頻次

圖2 藥物藥味使用頻次

圖3 藥物歸經(jīng)使用頻次

3 藥物功效分布分析

藥物功效頻次前10位依次為：疏肝解郁、平抑肝陽、升舉陽氣、解表退熱、清熱涼血、清熱解毒、清熱燥濕、寧心安神、柔肝止痛、養(yǎng)血調經(jīng)，見圖4。

圖4 藥物功效分布

4 藥物關聯(lián)分析

將236首處方進行藥物關聯(lián)分析，其中置信度設置為不小于0.85，支持度設置為不小于0.15，得到前20位的常用藥物組合，并以支持度降序排列，見表2。

表2 藥物關聯(lián)分析

5 藥物聚類分析

對236首處方中，頻次大于50的21種中藥，以距離類型為：歐氏距離；聚類方法為：最長距離法，進行聚類分析?？梢詫⑦@些藥物分為三個聚類組合，分別是：C1.當歸、地黃、酸棗仁、茯苓、柴胡、白芍、首烏藤、甘草、川芎；C2.龍骨、遠志、白術、炙甘草；C3.石菖蒲、郁金、丹參、鉤藤、赤芍、合歡皮，炒梔子、黃芩，見圖5。

圖5 藥物聚類分析

6 藥物復雜網(wǎng)絡分析

運用大數(shù)據(jù)分析模塊復雜網(wǎng)絡分析中的中藥-中藥關系分析，選擇將邊權重設置為100，可得核心藥物組合，由：柴胡、白芍、甘草、當歸、酸棗仁、郁金、茯苓、合歡皮、首烏藤、炒梔子、黃芩、遠志、川芎13種藥物組成，見圖6。

圖6 藥物復雜網(wǎng)絡分析

討 論

中醫(yī)對失眠的認識悠久而深刻，《靈樞·口問》載：“人之衛(wèi)氣，日行于陽，夜行于陰，行于陰則陽氣在內，陰氣在外 日暮在外之陽氣將盡，而陰氣漸盛，則目瞑而臥?！盵9]從生理角度闡述了睡眠的產(chǎn)生機制，并奠定后來“營衛(wèi)失和，陰陽不交”[10]的失眠總病機。因此失眠障礙的發(fā)生主要是由于營衛(wèi)之氣運行失常，睡眠節(jié)律發(fā)生改變所致，而肝臟與營衛(wèi)之氣正常運行頗為相關。藏象學說認為肝的主要生理功能是主疏泄、藏血和藏魂，而一旦其功能失常則會出現(xiàn)各種疾病，因此中醫(yī)歷來有：“肝為萬病之賊”之說。營衛(wèi)的正常運行有賴于肝的疏泄功能推動，也受制于肝對血的調控[11]，另有現(xiàn)代醫(yī)學研究顯示肝臟代謝與晝夜節(jié)律調控存在很大關聯(lián)[12]，故肝的三大生理功能異常都可影響睡眠：首先肝疏泄失常分為疏泄太過和不及：疏泄太過，機體處于亢奮狀態(tài)，容易肝郁化火、肝陽上亢等，如《素問·刺熱》中說： “肝熱病者 脅滿痛，手足躁，不得安臥”[13]；疏泄不及，則會造成氣血運行不暢，產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物如：痰、濕、瘀等，且肝郁癥狀較著，如《辨證錄·不寐門》[14]云：“氣郁既久，則肝氣不舒，肝氣不舒，則肝血必耗，而則不寐?！逼浯?，《素問·五臟生成篇》指出 ：“故人臥血歸于肝”[13]，說明人的正常寤寐受肝藏血的影響；另外，肝藏魂的功能亦能左右睡眠，肝的功能失常，魂不返肝就可能造成失眠障礙，如《普及本事方》提到：“平人肝不受邪，故臥則魂歸于肝，神靜而得寐，今肝有邪，魂不得歸，是以臥則魂揚若理體也”[15]。綜上所述，從肝論治失眠障礙是一種通過調節(jié)肝的生理功能從而對營衛(wèi)（睡眠節(jié)律）進行調節(jié)以恢復正常睡眠的一種方法。因此通過對從肝論治失眠障礙的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘可以一定程度指導臨床。

本研究可以得出，使用頻率最高的藥物為：柴胡、白芍、酸棗仁、甘草、川芎五味中藥，其中以柴胡為最，其主要功效為：發(fā)表退熱，疏肝解郁，現(xiàn)代藥理學研究認為其含有類黃酮，木質素，三萜皂甙等成分，發(fā)揮抗抑郁、抗肝損傷、鎮(zhèn)痛消炎等作用[16]；其次為白芍，主要功效是柔肝止痛，養(yǎng)血斂汗，現(xiàn)代藥理學認為其主要有單萜、三萜類、黃酮等有效成分，有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗抑郁、保肝、抗炎等作用[17]；酸棗仁主要功效是補肝養(yǎng)心，安神斂汗，對其研究發(fā)現(xiàn)其內的生物堿，皂苷等組分可以充當GABA激動劑的作用從而表現(xiàn)抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用[18]；甘草有補脾益氣，調和諸藥的功效，有研究報道其有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、保肝及神經(jīng)保護等作用[19]；川芎活血行氣，祛風止痛，相關研究顯示該藥物所含的川芎生物堿具有腦保護的作用。從以上可以得出，高頻次藥物都具有鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮或神經(jīng)保護等作用，其中大多數(shù)具有對肝臟的保護作用。

從所得性味分布來看，頻次最多為性平，其次為微寒，而緊隨其后的寒、溫則應用頻次相當，由此可見，從肝論治失眠障礙治療藥物的選擇趨向于平而微寒，因肝郁為病，表現(xiàn)為寒熱者皆有，“氣有余便是火，氣不足便是寒”，所以應用最多頻次的藥物性味未見明顯趨向性，但肝屬木，加之現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，嗜食辛辣炙煿者眾，故有一定肝郁化熱的趨勢，因此應用較多的微寒藥。而味甘，味苦和味辛應用頻次居多，因為中醫(yī)素來講究治未病，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”[20]，肝脾不和是導致失眠的一類證型，肝血不足也致失眠，因此以應用甘性藥物來補益脾氣，補益氣血并調和諸藥；而苦味與上述趨向性吻合；辛味能散能行，正對肝郁之證。中醫(yī)治病要求辨病位，因此藥物的歸經(jīng)是一項重要指標，從歸經(jīng)來看，排在前兩位者為肝經(jīng)、心經(jīng)，因為其一者與從肝論治失眠障礙的主題相符，而另一者與失眠直接相關，所謂“心為君主之官，神明出焉”。藥物的功效分析與性味歸經(jīng)結果基本符合，故不贅述。

藥物關聯(lián)分析中白芍→柴胡組合的支持度最高，二者的組合也是臨床常用藥對，此藥對具有疏肝解郁、養(yǎng)血柔肝之功效，常用合以治療肝郁與血虛并見之證，此證型為臨床常見證，見于年齡較大，病程較長，兼見氣血不足之癥者，涉及此藥對的常用方劑有：逍遙散及其類方、柴胡疏肝散、四逆散、大柴胡湯、升陽散火湯等。其現(xiàn)代藥理作用主要有：抗抑郁、抗驚厥、抗炎、保肝[21-22]等作用，因此常用來異病同治治療各種疾病。

藥物聚類分析將最常用到的21種中藥分為4類，C1類為當歸、地黃、酸棗仁、茯苓、柴胡、白芍、首烏藤、甘草、川芎，全方以性平味甘之藥為主，絕大多數(shù)歸心、肝經(jīng)，主要為疏肝、養(yǎng)血、養(yǎng)心、安神之品，其組成包含酸棗仁湯和逍遙散的大部分藥物，加之清熱養(yǎng)陰的地黃以及養(yǎng)心安神的首烏藤，全方共湊疏肝解郁、養(yǎng)血安神之效，可以用來對肝血不足所致的失眠，文獻研究表明應用逍遙散可明顯改善睡眠質量、[23]酸棗仁湯可通過調節(jié)神經(jīng)遞質從而調控睡眠-覺醒周期[24]；C2類為龍骨、遠志、白術、炙甘草，該組方藥物主要性平、溫，以甘味為主，主要歸于心經(jīng)，為補脾、平肝、益氣、安神的作用，可用于配合治療肝郁導致脾虛，“胃不和而臥不安”的失眠障礙；C3類為石菖蒲、郁金、丹參、鉤藤、赤芍、合歡皮、黃芩、梔子，諸藥偏于苦寒，歸心、肝經(jīng)，相合發(fā)揮解郁、除煩、活血、安神等功效，適用于肝亢化火的失眠障礙，一項臨床研究顯示，以石菖蒲、郁金、梔子等為主要藥物的湯劑對治療失眠障礙有效。[25]此三類基本囊括肝病致失眠障礙的主要類型：以肝藏血功能失常為主的肝血虛證、以肝疏泄太過為主的肝亢化火證以及肝疏泄不及為主的肝郁脾虛證等。通過藥物復雜網(wǎng)絡分析可以得出一個以柴胡、白芍、甘草、當歸、酸棗仁、郁金、茯苓、合歡皮、首烏藤、炒梔子、黃芩、遠志、川芎13種藥物組成的核心方劑，該方劑與酸棗仁湯和逍遙散相似，與C1處方基本一致者，不再贅述，但又增郁金、合歡皮、炒梔子、黃芩、遠志五種中藥，可治療肝郁血虛有熱的證候。

綜上可見，失眠障礙作為臨床常見病，以中醫(yī)從肝論治法治療是一個符合當下發(fā)病規(guī)律的方向，在具體藥物的運用上柴胡、白芍對藥組成的治療肝郁血虛脾弱證的逍遙散以及酸棗仁、川芎等組成的治療肝血不足證的酸棗仁湯是其中重要的部分，可作為參考。