邵長寶，王元橋，馬琳娟，尹 浩，王建星

(1.河北省保定市第四中心醫(yī)院耳鼻喉科，河北 保定 072350；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，河北 石家莊 050000)

鼻腔鼻竇是上呼吸道的重要組成部分，臨床上將上呼吸道和下呼吸道作為一個(gè)整體，臨床研究顯示，CRS(chronic rhinosinusitis，CRS)鼻息肉與支氣管哮喘的發(fā)生相關(guān)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，大約有20%的患者CRS鼻息肉患者伴發(fā)支氣管哮喘[1-2]。研究顯示，對于CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的患者，當(dāng)CRS鼻息肉經(jīng)過有效治療措施干預(yù)后，支氣管哮喘癥狀明顯改善，且在CRS鼻息肉治療同期行支氣管哮喘的治療對促進(jìn)患者疾病快速康復(fù)具有重要的意義[3-4]?；诖吮尘?，本研究在對CRS鼻息肉患者行手術(shù)治療同期使用布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療，分析其臨床療效，以促進(jìn)患者疾病恢復(fù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2010年2月—2017年2月于河北保定市第四中心醫(yī)院與河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻喉科診斷為CRS行鼻內(nèi)鏡手術(shù)且伴支氣管哮喘的患者128例作為研究對象，按照抽簽法分為克拉霉素組和聯(lián)合組各64例。克拉霉素組男性35例，女性29例，年齡28～59歲，平均(41.33±12.55)歲，1997?？诜中停孩裥?期10例，Ⅰ型2期9例，Ⅰ型3期13例，Ⅱ型1期12例，Ⅱ型2期4例，Ⅱ型3期6例，Ⅲ型1期10例；聯(lián)合組男性34例，女性30例，年齡30～58歲，平均(41.80±11.10)歲，1997?？诜中停孩裥?期11例，Ⅰ型2期11例，Ⅰ型3期10例，Ⅱ型1期10例，Ⅱ型2期6例，Ⅱ型3期7例，Ⅲ型1期9例；2組患者在上述資料中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍倬橥獗狙芯?，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2012年，昆明)》[5]、《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]中對疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)禁忌證者；出血疾病史者；心腦血管疾病者；依從性較差者；精神障礙者；合并肺癌等惡性腫瘤者；未按照研究用藥治療者；仍服用其他藥物者。

藥物來源：克拉霉素(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065652)，規(guī)格：0.25g*6片；布地奈德混懸液(Astra Zeneca Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字：H20140475)，規(guī)格：2 mL:1 mg*5支。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患者均行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)(functional endoscopic surgery，F(xiàn)ESS)手術(shù)治療，術(shù)前均行常規(guī)鼻竇CT掃描、鼻內(nèi)鏡、肺功能檢查，患者在局麻或者全麻下行手術(shù)操作，手術(shù)參照Messerklinger術(shù)進(jìn)行，使用鐮狀刀將鉤突切除，使用咬切鉗開放前組上頜竇、篩竇，在CT的輔助下觀察患者病變范圍，根據(jù)病變范圍酌情開放后組篩竇、蝶竇、額竇，將竇口做擴(kuò)大處理以清除竇內(nèi)較為嚴(yán)重的息肉樣變黏膜，與此同時(shí)切除鼻息肉。對于中鼻甲息肉樣變的患者做中鼻甲成形術(shù)；對于下鼻甲骨質(zhì)肥厚的患者做下鼻甲骨黏-骨膜下部分切除術(shù)；對于存在較為明顯的鼻中隔偏曲者行鼻中隔矯正術(shù)。患者在術(shù)后1～2 d逐步將鼻腔鼻竇中所填塞的凡士林紗條抽出，7 d時(shí)使用生理鹽水做鼻腔沖洗，術(shù)后1～2周清理鼻腔分泌物和痂皮，4～10周鉗除妨礙鼻道、鼻竇口通常的肉芽、囊泡。2組患者在術(shù)前均行支氣管哮喘常規(guī)治療，克拉霉素組采用克拉霉素治療，劑量15 mg·d-1·kg-1，2次/d，術(shù)前連續(xù)使用10 d和術(shù)后痂皮清除后繼續(xù)使用10 d。聯(lián)合組在克拉霉素組的基礎(chǔ)上經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液，2 mg布地奈德混懸液加入至0.9%氯化鈉溶液中經(jīng)鼻霧化吸入，2次/d，術(shù)前連續(xù)使用30 d和術(shù)后痂皮清除后繼續(xù)使用30 d。

1.2.2臨床癥狀改善時(shí)間比較 統(tǒng)計(jì)并對比2組濕羅音、哮鳴音、喘息、咳嗽等臨床癥狀改善時(shí)間。

1.2.3下氣道肺功能檢測 在患者術(shù)前服藥開始前1 d、術(shù)后服藥結(jié)束后1 d采用肺功能測定儀(德國JAEGER公司)測定下氣道肺功能，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、呼氣峰流速(peak expiratory flow rate，PEF)。

1.2.4EOS計(jì)數(shù) 采集患者術(shù)前服藥開始前1 d、術(shù)后服藥結(jié)束后1 d清晨空腹靜脈血2 mL，采用LH750全自動(dòng)血液分析儀(美國Beckman-Coulter公司)做EOS計(jì)數(shù)。

1.2.5NLR、PLR測定 采集患者術(shù)前服藥開始前1 d、術(shù)后服藥結(jié)束后1 d清晨空腹靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝，使用DxH800型血細(xì)胞分析儀測定患者中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對值、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/Lymphocyte ratio，PLR)。

1.2.6哮喘控制測試(Asthma control test，ACT)評分 采用ACT評價(jià)患者術(shù)前服藥開始前1 d、術(shù)后服藥結(jié)束后1 d哮喘控制情況，包括5個(gè)條目，總分為25分，分?jǐn)?shù)越高說明患者哮喘控制程度越理想。

1.2.7可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)、干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)、可溶性CD23(soluble CD23，sCD23)、白細(xì)胞介素4(interleukin-4，IL-4)水平檢測 抽取患者治療前、治療后1 d 3 mL清晨空腹靜脈血，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平，酶聯(lián)免疫吸附檢測試劑盒均購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.2.8療效評價(jià) 參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]評價(jià)臨床療效，分為痊愈、顯效、有效、無效，其中患者治療后臨床癥狀消失，但肺部仍存在輕度哮鳴音為痊愈；患者治療后臨床癥狀基本消失，肺部哮鳴音顯著改善為顯效；患者治療后；臨床癥狀、肺部哮鳴音改善為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)且有加重的趨勢為無效。治療總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.2.9不良反應(yīng)比較 統(tǒng)計(jì)對比2組用藥過程中惡心、失眠、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床癥狀改善時(shí)間比較 與克拉霉素組相比，聯(lián)合組臨床癥狀改善時(shí)間均較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床癥狀改善時(shí)間比較Table 1 Comparison of duration of improvement in clinical symptoms between two groups

2.22組下氣道肺功能比較 2組治療前下氣道肺功能對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后下氣道肺功能指標(biāo)水平升高，且聯(lián)合組肺功能優(yōu)于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組下氣道肺功能比較Table 2 Comparison of lung function of lower airway between two groups

2.32組EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR、ACT評分比較 2組治療前EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR、ACT評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR降低，ACT評分升高，且聯(lián)合組EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR低于克拉霉素組，ACT評分高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR、ACT評分比較Table 3 Comparison of EOS count, NLR, PLR and ACT scores between two groups

2.42組sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比較 2組治療前sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后sIL-2R、sCD23、IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，且聯(lián)合組sIL-2R、sCD23、IL-4水平低于克拉霉素組，IFN-γ水平高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比較Table 4 Comparison of sIL-2R, IFN - γ, sCD23 and IL-4 levels between two groups

2.52組患者哮喘療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者哮喘療效比較Table 5 Comparison of asthma efficacy between two groups (例數(shù)，%)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 6 Comparison of adverse reactions between two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

CRS鼻息肉與支氣管哮喘均為臨床較為多發(fā)的疾病，目前已有研究證實(shí)，鼻炎與哮喘密切相關(guān)，鼻炎患者哮喘的患病率較高，嚴(yán)重影響著患者的日常生活[7]。目前CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的治療仍是目前所研究的熱點(diǎn)，內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)雖然可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但整體效果不佳[8]。研究顯示，在CRS鼻息肉伴支氣管哮喘手術(shù)治療同期使用抗哮喘藥物治療效果理想[9]。基于此背景，在本研究中分析經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的效果，以尋找有效治療此病的措施，促進(jìn)患者疾病恢復(fù)。

克拉霉素屬于一種可有效抑制氣道高反應(yīng)性的藥物，其抗炎作用較為理想，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性，在使用后可提高抗菌活性，減少中性粒細(xì)胞趨化和黏附，可在一定程度上促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低血管內(nèi)皮功能的炎癥損傷程度[10-11]。布地奈德屬于一種具有高效局部抗炎的糖皮質(zhì)激素類藥物，可增強(qiáng)溶酶體膜、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，抑制并減少過敏活性介質(zhì)分泌，抑制酶促過程，最終發(fā)揮其抑制支氣管收縮物質(zhì)合成，最終減輕平滑肌收縮反應(yīng)[12-13]。在本研究中將布地奈德、克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用于CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者的治療中，結(jié)果顯示，在手術(shù)同期運(yùn)用布地奈德、克拉霉素聯(lián)合治療可顯著改善患者臨床癥狀，治愈率較高。

臨床研究顯示，CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者多存在肺功能異?，F(xiàn)象，表現(xiàn)為FEV1、FVC、PEF水平降低[14]。臨床上多采用EOS計(jì)數(shù)、血?dú)夥治?、NLR、PLR對哮喘患者疾病狀況進(jìn)行評價(jià)，其中NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，PLR是血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞的比值，NLR、PLR、EOS計(jì)數(shù)可有效反映出機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)和機(jī)體免疫狀態(tài)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，在行手術(shù)治療期間運(yùn)用布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療的患者肺功能改善較為理想，且EOS計(jì)數(shù)、NLR、PLR明顯改善，說明手術(shù)配合哮喘治療療效顯著，可改善患者機(jī)體炎癥、免疫異常狀態(tài)。sIL-2R屬于一種T細(xì)胞激活細(xì)胞因子，參與細(xì)胞分化、增殖的免疫調(diào)節(jié)作用[17]。IL-4屬于一種由Th2細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，不僅具有抑制IFN-γ等Th1細(xì)胞的作用，還可在一定程度上誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、活化，提高CD23[18]。CD23屬于一種IgE低親和力受體，在被激活的B淋巴細(xì)胞表面上所表達(dá)，其蛋白水解酶所產(chǎn)生的sCD23在體液中所表達(dá)，與B淋巴細(xì)胞增殖、IgE合成相關(guān)[19]。有研究認(rèn)為，哮喘患者B細(xì)胞、T細(xì)胞活化被抑制，表現(xiàn)為sIL-2R、sCD23、IL-4表達(dá)升高，IFN-γ表達(dá)降低，此免疫調(diào)節(jié)作用于氣道變性炎癥相關(guān)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用布地奈德混懸液、克拉霉素治療的患者sIL-2R、sCD23、IL-4表達(dá)升高，IFN-γ表達(dá)降低，此結(jié)果提示著兩者聯(lián)合可能經(jīng)sIL-2R、sCD23、IL-4、IFN-γ所介導(dǎo)的，免疫調(diào)節(jié)作用，抑制氣道炎癥反應(yīng)，最終發(fā)揮其平喘的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素可顯著改善CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者臨床癥狀，改善sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平異常表達(dá)，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，效果顯著。