劉健，宋然，宋朝國，姜麗杰，陳德峰，張健，賀寶臣

（1.邯鄲市中心醫(yī)院 心胸外與重癥醫(yī)學科，河北 邯鄲056001；2.邯鄲市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科二病區(qū)，河北 邯鄲056000）

急性A 型主動脈夾層是血液經(jīng)主動脈內(nèi)膜破損或薄弱處沖入內(nèi)膜中層形成血管夾層血腫，并隨循環(huán)血流壓力在主動脈內(nèi)向遠處擴展，進而導致血管中層剝離[1]。其病情危重，可并發(fā)多器官功能衰竭，其中急性肺損傷（acute lung injury,ALI）是常見的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，急性A 型主動脈夾層患者圍手術期ALI 的發(fā)生率高達50%，嚴重影響患者的預后[2]。研究發(fā)現(xiàn)急性A 型主動脈夾層患者血管損傷所致的凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂可促進ALI 的發(fā)生，但具體的影響機制尚未完全闡明[3-4]。輔助性T 細胞17（T helper cell 17,Th17）是重要的免疫調(diào)控因子，參與機體炎癥反應、自身免疫等過程，與哮喘、慢性阻塞性肺疾病等多種肺部疾病的發(fā)生密切相關[5]，亦可能參與ALI 的發(fā)生、發(fā)展，但現(xiàn)階段關于Th17 細胞與ALI 的關系鮮有報道。本研究擬通過分析Th17 細胞、凝血和纖溶系統(tǒng)與急性A 型主動脈夾層合并ALI 患者氧合能力的關系，探討急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素，旨在為臨床預防急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年12月于邯鄲市中心醫(yī)院就診的急性A 型主動脈夾層患者347 例作為研究對象。納入標準：①發(fā)病到就診時間≤2 周；②經(jīng)主

動脈血管CT 成像診斷為急性A 型主動脈夾層；③急性主動脈夾層分型參照Stanford 分型標準[6]；④臨床資料完整。排除標準：①慢性阻塞性肺疾病、肺部感染及其他原因引起的急性呼吸窘迫綜合征；②心室衰竭或心功能Ⅲ級及以上；③縱隔、食管良性腫瘤及惡性腫瘤；④肝、腎、腦等重要器官功能障礙；⑤入院前2 周內(nèi)有抗血小板、激素、非甾體抗炎藥物應用史；⑥貧血、血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料記錄患者的基本資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、心電圖ST 段波形、心包積液、胸腔積液、主動脈瓣關閉不全、左室射血分數(shù)、主動脈以遠動脈受累情況、血氣分析參數(shù)及白細胞計數(shù)。

1.2.2 生化指標的檢測抽取患者入院后24 h 內(nèi)靜脈血10 ml（2 份）。1 份血樣以3 000 r/min 離心15 min，取上清液置于-20℃冷凍保存?zhèn)溆?。使?170 全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測凝血、纖溶及其他生化指標：組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物（TFPI）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）、血肌酐（Scr）、C 反應蛋白（CRP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）（所用試劑盒均購于上海藍源生物科技有限公司）。另1 份血樣經(jīng)紅細胞裂解液裂解、PBS 清洗液清洗稀釋至1×106個細胞/ml，流式細胞儀（美國BD 公司）分析Th17 細胞比例（所用試劑盒均購于美國Sigma 公司）。

1.2.3 分組標準根據(jù)患者血氣分析結(jié)果及吸入氧濃度計算氧合指數(shù)（氧合指數(shù)=動脈氧分壓/吸入氧濃度百分比）；ALI 的診斷符合柏林標準[7]；根據(jù)氧合指數(shù)對患者進行分組：氧合指數(shù)≤200 mmHg 納入ALI組（115例），氧合指數(shù)>200 mmHg納入NALI 組（232 例）。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料均以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構成比（%）表示，比較使用χ2檢驗；影響因素的分析采用Logistic 逐步回歸分析模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

兩組患者的年齡，胸腔積液或氣胸、肺不張，腸系膜上動脈受累，腎動脈雙側(cè)受累，白細胞，CRP 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），ALI 組高于NALI 組；兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、BMI、心電圖ST段波形、心包積液、主動脈瓣關閉不全、左室射血分數(shù)、頭臂干或左頸總動脈受累、腹腔干受累、腎動脈單側(cè)受累、Hb、PLT、Scr、CK-MB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組Th17 細胞、凝血、纖溶系統(tǒng)指標的比較

兩組患者的Th17 細胞、TF、TFPI、APTT、PT、D-二聚體、FDP 和PAI-1 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），ALI 組的Th17 細胞、TF、TFPI、D-二聚體、FDP 和PAI-1 高 于NALI 組，而APTT 和PT 低于NALI 組。見表2。

表2 兩組患者Th17細胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標的比較（±s）

表2 兩組患者Th17細胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標的比較（±s）

組別ALI組NALI組t 值P 值n 115 232 Th17細胞/%7.59±1.69 3.69±1.05 26.369 0.000 TF/（ng/ml）19.69±4.73 8.56±3.47 24.825 0.000 TFPI/（ng/ml）183.56±32.45 104.57±23.69 25.746 0.000 APTT/s 25.26±5.72 34.43±6.47 12.902 0.000 PT/s 10.32±3.27 14.59±3.74 10.425 0.000 D-二聚體/（mg/L）2.32±0.57 1.47±0.36 16.916 0.000 FDP/（mg/L）17.46±4.57 6.29±2.13 31.068 0.000 PAI-1/（ng/ml）87.55±19.79 41.64±14.73 24.289 0.000

2.3 ALI 組患者Th17 細胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標與氧合指數(shù)的相關性

Pearson 相關分析顯示ALI 組患者的Th17 細胞（r=-0.805，P=0.000）、TF（r=-0.808，P=0.000）、D-二聚體（r=-0.695，P=0.000）、PAI-1（r=-0.729，P=0.000）與氧合指數(shù)均呈負相關。見圖1。

圖1 ALI組患者Th17細胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標與氧合指數(shù)的相關性

2.4 急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險因素分析

以急性A 型主動脈夾層患者是否并發(fā)ALI 為因變量（NALI=0，ALI=1），以單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量（腸系膜上動脈受累：否=0、是=1，胸腔積液：否=0、是=1，年齡、Th17 細胞、TF、D-二聚體均為連續(xù)變量），采用Logistic 逐步回歸分析模型分析ALL 的影響因素（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果顯示：高齡[=1.849（95% CI：1.132，9.147）]、腸系膜上動脈受累[=3.429（95% CI：1.264，11.138）]、胸腔積液[=2.679（95% CI：1.627，10.149）]、Th17細胞比例升高[=2.647（95% CI：1.167，8.267）]、TF升高[=1.723（95% CI：1.117，8.445）]、D-二聚體升高[=1.746（95% CI：1.366，10.546）]均是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險因素（P<0.05）。見表3。

表3 急性A型主動脈夾層患者并發(fā)ALI的Logistic逐步回歸分析參數(shù)

3 討論

急性主動脈夾層病情危重，特別是急性A 型主動脈夾層患者主動脈撕裂范圍較大、病變廣泛，常引起心臟瓣膜、心包、肺臟及腹腔臟器等功能障礙，肺臟氧合損傷是其常見并發(fā)癥之一，可進展為急性呼吸窘迫綜合征，嚴重影響疾病的轉(zhuǎn)歸[8]。據(jù)文獻統(tǒng)計[9]，急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生率將近50%。本研究急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生率為33.14%（115/347），與既往的研究結(jié)果接近。急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的機制較為復雜，其引發(fā)的凝血、纖溶系統(tǒng)異常導致肺氧合障礙和瀑布性炎癥反應導致肺組織損傷是目前較為認可的機制[3]，但機體炎癥反應和凝血、纖溶系統(tǒng)的調(diào)控機制比較復雜，目前，尚無臨床統(tǒng)一認可的相關指標用于評估及預測ALI 的發(fā)生。

凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的重要機制之一，其引發(fā)的血栓形成及纖維蛋白沉積是導致肺氧合功能障礙的基礎。TF是機體外源性凝血級聯(lián)反應最重要的激活因子，其與Ⅶa 因子結(jié)合后激活Ⅹa 因子，進而促進凝血酶和纖維蛋白原的生成，導致APTT 和PT 縮短。正常情況下，循環(huán)血液中的TF 極少，但急性A 型主動脈夾層患者血管破損，機體應激反應促使淋巴細胞、活化的巨噬細胞及內(nèi)皮細胞釋放大量TF 入血，異常升高的TF 激活凝血酶引起肺循環(huán)血栓形成及纖維蛋白原沉積，導致肺氧合功能障礙[10]。TFPI 是機體TF、Ⅵ因子和Ⅹ因子的天然抑制物，可減少肺泡內(nèi)纖維蛋白的產(chǎn)生及蛋白的滲漏，其恒定的表達可維持內(nèi)皮細胞抗凝血功能及正常的血液流動，急性A型主動脈夾層患者產(chǎn)生大量的TF，間接的引起TFPI的升高以對抗凝血異常[11]。有研究[12]顯示急性主動脈夾層圍術期并發(fā)ALI 患者循環(huán)及肺泡灌洗液中的TF、TFAI 升高，且TF 與氧合指數(shù)呈負相關，提示TF與ALI 的發(fā)生密切相關。本研究顯示急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的TF、TFAI 升高，而APTT 和PT下降，進一步分析顯示TF 與氧合指數(shù)呈負相關，這也與既往的研究結(jié)果類似[4,12]，TFAI 與氧合指數(shù)無相關性，可能是機體增加的TFAI 不足以對抗凝血激活狀態(tài)，未能中和TF 的作用。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶分解后的終產(chǎn)物，其可以較好地反映機體纖溶狀態(tài)[13]。如前文所述，急性A 型主動脈夾層患者產(chǎn)生大量的TF 導致凝血異常形成大量的纖維蛋白，其經(jīng)纖溶酶的分解引起D-二聚體和FDP 升高，提示機體纖溶亢進。機體纖溶亢進也是代償性分解纖維蛋白的沉積，以防肺組織微小血栓的形成及肺泡透明膜的形成，因此D-二聚體反映纖溶狀態(tài)同時，也反映了凝血情況[14]。PAI-1 是機體內(nèi)最主要的纖溶酶原激活物抑制劑，正常情況下其對抗纖溶系統(tǒng)以維持正常凝血功能，當機體出現(xiàn)纖溶亢進、炎癥刺激等病理狀態(tài)時其大量表達，以對抗纖維蛋白的分解，故其可以間接地反應機體的纖溶狀態(tài)[15]。孫博等[16]研究顯示，急性A 型主動脈夾層發(fā)生ALI 患者圍手術期的D-二聚體水平與氧合指數(shù)呈負相關，邰文琳等[17]研究發(fā)現(xiàn)PAI-1 是急性肺損傷患者預后不良的指標之一，這都提示D-二聚體和PAI-1 可預測ALI 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，急性A型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的D-二聚體、FDP 和PAI-1 水平升高，且D-二聚體和PAI-1 與氧合指數(shù)均呈負相關，與既往的研究結(jié)果一致。

急性A 型主動脈夾層發(fā)生時主動脈內(nèi)膜撕裂脫落，血液進入假腔與中層細胞外基質(zhì)接觸引起炎性細胞活化，導致級聯(lián)炎癥反應，進而引起肺組織損傷、肺泡毛細血管通透性增加[18]。Th17 細胞是CD4+T 淋巴細胞的亞群之一，其促使炎癥因子白細胞介素-17（Interleukin-17,IL-17）高表達。賀寶臣[19]研究發(fā)現(xiàn)急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 時外周血Th17 細胞比例升高，且對急性A 型主動脈夾層患者發(fā)生ALI 具有較高的診斷價值。還有一項臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征患者外周血Th17 細胞明顯增加，其與病情嚴重程度及預后密切相關，推測其可以反應肺損傷的嚴重程度。本研究顯示，急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者外周血Th17 細胞升高，且與氧合指數(shù)呈負相關，這也印證了既往的結(jié)論，同時本研究顯示Th17 細胞的升高與患者氧合功能的下降密切相關，更進一步證實了其對ALI 的促進作用。急性A 型主動脈夾層患者外周血Th17細胞升高的機制尚不明確，可能與級聯(lián)炎癥反應導致的免疫應答失衡有關，Th17 細胞升高導致IL-17大量釋放入血，其與受體結(jié)合可使中性粒細胞、巨噬細胞等大量炎癥細胞聚集于肺組織，加重肺局部炎癥反應，引發(fā)肺氧合功能障礙[18-20]。

急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素較多，何誠等[21]研究顯示炎癥、胸腔積液、腸系膜上動脈受累及是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險因素。楊彥偉等[22]研究顯示，高齡、高IL-6 水平是急性A 型主動脈夾層發(fā)生ALI 的危險因素。本研究結(jié)果顯示，急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的外周動脈受累比例、炎癥因子、凝血及纖溶指標均升高，進一步分析發(fā)現(xiàn)高齡、腸系膜上動脈受累、胸腔積液、Th17 細胞比例升高、TF 升高、D-二聚體升高均是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險因素，與既往研究相比有相似之處，也更加全面地詮釋了急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的影響因素。高齡患者身體機能較差，急性A 型主動脈夾層引起的循環(huán)障礙及炎癥反應更易損傷其肺組織。胸腔積液可導致胸膜腔壓力增加，易誘發(fā)限制性通氣障礙，損傷患者呼吸功能進而引發(fā)ALI。急性A型主動脈夾層患者腸系膜上動脈受累時，腸壁缺血水腫，誘發(fā)大量炎癥因子釋放入血，增加ALI 的概率[23]。Th17 細胞、TF、D-二聚體分別是反映機體炎癥反應、凝血和纖溶系統(tǒng)的指標，其水平越高，患者體內(nèi)炎癥反應、凝血和纖溶系統(tǒng)異常也越明顯，其作為急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素也進一步印證了前文所述三者與ALI 的發(fā)生密切相關。

綜上所述，急性A 型主動脈夾層合并ALI 患者的Th17 細胞，凝血、纖溶系統(tǒng)指標異常與肺氧合指數(shù)的下降密切相關，且Th17 細胞、TF、D-二聚體、年齡、腸系膜上動脈受累及胸腔積液是誘發(fā)急性A型主動脈夾層患者ALI 的影響因素，臨床中可據(jù)此對患者進行個體化治療以降低ALI 的發(fā)生率。