杜慶武 龐青松 王平

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌（primary small cell carcinoma of the esophagus，PSCCE）是食管癌中最為獨(dú)特的類型之一。1952年英國(guó)病理學(xué)家McKeown 首次描述了這種高級(jí)別食管燕麥細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，迄今，已經(jīng)有近4 000例有關(guān)PSCCE 的文獻(xiàn)報(bào)道[1]。PSCCE 在同期食管癌中的比例為0.5%～2.4%，在我國(guó)這一比例約為1.26%，且呈逐年上升趨勢(shì)，男女比例約為2.40∶1，以胸中段為主[2-3]。PSCCE 在組織學(xué)特征和生物學(xué)行為上與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）有諸多相似之處，因此在治療上PSCCE 多參考SCLC 的治療模式，但療效始終差強(qiáng)人意。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[4]在腫瘤突變頻譜和體細(xì)胞拷貝數(shù)變異水平上對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，與SCLC 相比，PSCCE 更接近食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，提示食管來(lái)源和肺來(lái)源的小細(xì)胞癌具有不同的生物學(xué)背景，不同部位的小細(xì)胞癌的異質(zhì)性導(dǎo)致兩者不能被作為同一類型診治。PSCCE 發(fā)病機(jī)制、治療模式存有爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外研究大量涌現(xiàn)?；诖?，本文對(duì)近年來(lái)PSCCE 的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為更好地理解PSCCE 的發(fā)病機(jī)制以及在臨床工作中采取更佳的治療策略提供見解。

1 腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

PSCCE 的發(fā)生是一個(gè)多因素、多基因、多階段的過(guò)程，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索（圖1）。

圖1 PSCCE 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

1.1 DNA 復(fù)制與RNA 干擾

2001年Chow 等[5]發(fā)現(xiàn)端粒酶活性升高導(dǎo)致了PSCCE 的高增殖能力。Okumura 等[6]發(fā)現(xiàn)PSCCE治療后進(jìn)展與微小RNA-625（microRNA-625，miR-625）顯著相關(guān)，且體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)miR-625 的敲低導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲能力顯著降低。

1.2 細(xì)胞周期與起源

PTEN 是人體常見的抑癌基因之一，通過(guò)抑制PI3K-AKT 信號(hào)途徑促使細(xì)胞停滯在G1期或直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Zhang 等[7]檢測(cè)了EGFR、KRAS、PIK3CA 和PTEN 等基因的突變情況，發(fā)現(xiàn)PTEN 基因突變是中國(guó)PSCCE 人群中相對(duì)常見的分子事件（36.84%，14/38），顯著高于ESCC（3.03%），而且PTEN的功能狀態(tài)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境也會(huì)產(chǎn)生影響。在小鼠結(jié)腸癌模型中，PTEN 缺失導(dǎo)致PD-L1 表達(dá)上調(diào)，免疫抑制性細(xì)胞因子釋放增加，導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤(rùn)減少，免疫治療療效減弱[8]。而在PSCCE 中，PTEN 的功能值得進(jìn)一步挖掘，但目前尚無(wú)針對(duì)PTEN 的靶向藥物上市，治療方向主要針對(duì)其下游PI3K/AKT信號(hào)通路，但PTEN 仍可能成為未來(lái)PSCCE 治療的重要靶點(diǎn)之一。EGFR 在PSCCE 中的突變概率很低（2.63%，1/38），對(duì)于EGFR-L858R 突變的患者，吉非替尼等靶向治療藥物值得優(yōu)先考慮。SOX2 是一種維持腫瘤干細(xì)胞多能性的轉(zhuǎn)錄因子，有研究表明[9]，在PSCCE 和SCLC 以及胚胎食管組織中都存在SOX2 基因的過(guò)表達(dá)和抑癌基因Rb1 的降低，而在低分化鱗癌中則剛好相反，提示PSCCE 可能來(lái)源于胚胎干細(xì)胞，且Rb1 基因的突變是PSCCE 發(fā)生的早期分子改變之一，SOX2在多潛能干細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

1.3 DNA 損傷修復(fù)

DNA 損傷修復(fù)途徑是機(jī)體抑制腫瘤形成的早期防御機(jī)制之一，但該途徑的過(guò)度激活同時(shí)降低了腫瘤的放化療敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，PSCCE 中p21 活化激酶1（p21-activated kinase 1, PAK1）過(guò)表達(dá)（22/34,64.7%），且與DNA 損傷標(biāo)志物γH2AX 正相關(guān)（P=0.027），提示PAK1 可能參與了PSCCE 的DNA損傷/修復(fù)過(guò)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。且PAK1 的過(guò)度激活與腫瘤位置（胸中段為主，P=0.011）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.026）、總生存期（overall survival，OS）（P=0.032）密切相關(guān)，在23例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者中，18例（78.3%）呈現(xiàn)出PAK1 過(guò)表達(dá)的狀態(tài)，且PAK1 過(guò)度激活患者的OS 也會(huì)顯著降低。作為一種促進(jìn)腫瘤發(fā)生、治療抵抗的蛋白激酶，PAK1 除了用于協(xié)助診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后和療效監(jiān)測(cè)，更重要的是可以作為未來(lái)PSCCE 治療的直接靶點(diǎn)。

1.4 基因圖譜與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[4]首次構(gòu)建了完整的PSCCE 基因組圖譜，揭示其基因組水平的改變。PSCCE 的突變譜以胞嘧啶和胸腺嘧啶的置換或鳥嘌呤與腺嘌呤的置換為主，該研究發(fā)現(xiàn)8 個(gè)高頻突變基因，總結(jié)了3 個(gè)腫瘤突變特征，其中TP53、RB1 以及NOTCH 家族的突變?cè)赑SCCE 以及SCLC 中均廣泛存在，但PDE3A、CBLN3、PTPRM 3 個(gè)突變基因未曾在食管癌中有過(guò)報(bào)道，提示這3 個(gè)基因的突變可能是PSCCE 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中相對(duì)特異性的分子改變，但目前尚無(wú)進(jìn)一步的研究報(bào)道。PSCCE 表現(xiàn)出較高的拷貝數(shù)變異負(fù)荷，單個(gè)基因組的中位數(shù)達(dá)27.9%，顯著擴(kuò)增的區(qū)域包括1p34.2、3q26.32、8q24.21，包含常見的基因如MYCL1、PIK3CA、MYC 等。96.4% 的患者存在Wnt 途徑成分的體細(xì)胞改變，研究證實(shí)了該通路的顯著激活是SCCE 的重要分子事件，且與不良的預(yù)后相關(guān)，具有NOTCH 信號(hào)通路突變患者的中位OS 顯著低于未突變的患者（14.5 個(gè)月vs.23 個(gè)月），提示NOTCH 家族的突變是PSCCE 預(yù)后不良的生物標(biāo)記物之一。

1.5 腫瘤免疫微環(huán)境

PSCCE 的腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)相對(duì)抑制的狀態(tài)，且LAG-3、TIGIT 等免疫檢查點(diǎn)上調(diào)，M2 型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多，這對(duì)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視、促進(jìn)PSCCE 的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。有研究[11]在轉(zhuǎn)錄組學(xué)水平上探索PSCCE 的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PSCCE 腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)較少，且相對(duì)于食管鱗狀細(xì)胞癌、食管腺癌、胃癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，PSCCE腫瘤中浸潤(rùn)的白細(xì)胞含有更多的M2 巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。相對(duì)于食管腺癌、胃癌，PSCCE 腫瘤中浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg 細(xì)胞）相對(duì)較少，另外，97%（29/30）的患者表現(xiàn)出高水平的CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)。PSCCE 的免疫微環(huán)境與SCLC 更為相似，M2 型巨噬細(xì)胞通過(guò)抑制腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，導(dǎo)致PSCCE 中白細(xì)胞浸潤(rùn)水平降低，而靶向M2 型巨噬細(xì)胞可能是逆轉(zhuǎn)腫瘤中白細(xì)胞浸潤(rùn)水平低的有效方法。纖維蛋白原樣蛋白1（fibrinogen-like protein 1，F(xiàn)GL1），是免疫檢查點(diǎn)LAG3 的配體之一，在白細(xì)胞中度浸潤(rùn)的腫瘤組織中顯著上調(diào)，F(xiàn)GL1-LAG3 可能是PSCCE 免疫抑制的內(nèi)在機(jī)制之一。除此之外，44.1%（26/59）的PSCCE 患者PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性，CD276、TIM-3、VEGFB 等也有不同程度的激活。

近期，一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)受體TIGIT及其配體CD155 在PSCCE 中廣泛上調(diào)（58.8%和56.1%），且與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Ki-67 指數(shù)、預(yù)后顯著相關(guān)。CD155 和TIGIT 高表達(dá)的患者OS 明顯較短（CD155：15.0 個(gè)月vs.24.0 個(gè)月，TIGIT：15 個(gè)月vs.26 個(gè)月），且CD155 和TIGIT 雙陽(yáng)性的患者預(yù)后最差（中位OS：14.0 個(gè)月），雙陰性者預(yù)后最好（中位OS：27.0 個(gè)月）。

2 臨床表現(xiàn)

PSCCE 的中位發(fā)病年齡為59～60 歲，男女比例約為2.6︰1，且伴隨地區(qū)差異略有不同。由于該病侵襲性較高，診斷前癥狀持續(xù)時(shí)間比其他類型食管癌短，平均為1 個(gè)月[1,3,13]，與小細(xì)胞肺癌不同的是，其肝轉(zhuǎn)移多見，腦轉(zhuǎn)移少見[2]。

3 診斷

PSCCE 細(xì)胞形態(tài)與SCLC 相似，但因胃鏡取材量少，且常有混合細(xì)胞類型存在，誤診率很高，147例術(shù)后確診為PSCCE 的患者中，術(shù)前病理活檢確診正確率僅為40.8%（60/147），被誤診最多的是ESCC 和低分化癌[3]。

常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物有Syn、NSE、CgA，其中Syn 敏感性最高，而Ki-67 標(biāo)記指數(shù)常用來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞的增殖能力，Ki-67>20%對(duì)于區(qū)分小細(xì)胞癌與典型類癌和非典型類癌很有幫助，在PSCCE 中Ki-67 常在50%以上[14]。

4 預(yù)后

PSCCE-LD (局限期病變) 的中位生存期（median survival time，MST）可達(dá)21 個(gè)月，而PSCCE-ED (進(jìn)展期病變) 為6～12 個(gè)月[1,15]。而病灶長(zhǎng)度、浸潤(rùn)深度、腫瘤分期、治療模式等與OS 密切相關(guān)。與淋巴瘤、膀胱癌、肺癌不同的是，Ki-67>50%的PSCCE 患者預(yù)后更好，可能是因?yàn)镵i-67 高表達(dá)者有較高的放化療敏感性，更能從治療中獲益[16]。

TTF-1、NSE、Syn 和CgA 四種免疫標(biāo)記均為陰性的PSCCE 患者預(yù)后最差，MST 為6.1 個(gè)月，顯著低于有一種標(biāo)記物陽(yáng)性者的15.3 個(gè)月（P=0.002）[17]。

也有研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A-1/載脂蛋白B 比值、外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、以及血小板/淋巴細(xì)胞比值也是PSCCE 預(yù)后的獨(dú)立因素[18-20]。

5 治療

由于樣本量的限制，既往研究多基于VALSG 分期對(duì)PSCCE 的最佳治療模式進(jìn)行探索（表1）。張?zhí)凭甑萚3]對(duì)241例PSCCE 患者進(jìn)行VALSG 分期，結(jié)果顯示LD 組患者的預(yù)后顯著優(yōu)于ED 組（P=0.003），且以手術(shù)為主的LD 患者M(jìn)ST 達(dá)到27.7 個(gè)月，明顯高于非手術(shù)組的16.2 個(gè)月（P=0.007），推薦以手術(shù)為主的治療模式。然而手術(shù)創(chuàng)傷較大，大多數(shù)患者的生存質(zhì)量需要9～12 個(gè)月才恢復(fù)到術(shù)前水平[21]。Jeene 等[22]認(rèn)為放療總劑量達(dá)45～50 Gy 時(shí)腫瘤局部病灶也能得到良好的控制，局部復(fù)發(fā)率僅為21%（5/24），治療失敗最常見的原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（45%,23/51）。也有研究認(rèn)為化療是全期PSCCE 治療的基礎(chǔ)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案能明顯提高生存，并推薦化療周期數(shù)≥4[23-24]。總體上，PSCCE 單一療法療效較差，倡導(dǎo)多學(xué)科的綜合治療模式。

表1 部分PSCCE 治療方式的回顧性研究

來(lái)自美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的大型回顧性研究分析了387例PSCCE 患者的生存預(yù)后情況，結(jié)果表明PSCCE 是一種侵襲性高、預(yù)后差的疾病，但其較差的預(yù)后并不能獨(dú)立于疾病的臨床分期之外，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床分期提供多種模式的治療方案，而非僅依靠組織學(xué)類型[26]。下面在TNM 分期的基礎(chǔ)上總結(jié)PSCCE 不同分期的最適治療方式。

5.1 Ⅰ/ⅡA 期

對(duì)于pTis-T1aN0期的ESCC 患者，推薦內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，然而，目前對(duì)于早期PSCCE 患者尚無(wú)內(nèi)鏡治療的研究。對(duì)于Ⅰ/ⅡA 期患者，Chen 等[25]的研究結(jié)果表明，與非手術(shù)治療相比，手術(shù)明顯提高了PSCCE患者的MST（29 個(gè)月vs.17.4 個(gè)月，P=0.082），認(rèn)為早期食管癌應(yīng)考慮手術(shù)治療。Xiao 等[13]認(rèn)為手術(shù)僅能使T1-4aN0M0的患者獲益，對(duì)于更高分期的患者放化療表現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢(shì)。Xu 等[14]的研究結(jié)果顯示，單獨(dú)手術(shù)治療優(yōu)于非手術(shù)治療（P=0.031），且術(shù)后放化療并未進(jìn)一步提高患者的總生存期，這與Zou 等[27]的研究結(jié)果一致?？偟膩?lái)說(shuō)，手術(shù)被視為Ⅰ/ⅡA 期患者的主要治療方式。

5.2 ⅡB/Ⅲ期

對(duì)于ⅡB/Ⅲ期PSCCE 患者的最佳治療模式尚存在爭(zhēng)議。Meng 等[23]比較了127例手術(shù)聯(lián)合化療和放療聯(lián)合化療的PSCCE-LD 的生存情況，結(jié)果表明放化療聯(lián)合使患者明顯獲益（P<0.05），尤其是對(duì)于ⅡB 期、Ⅲ期以及N 陽(yáng)性的患者，放療是更佳的局部治療方式，推薦聯(lián)合放化療作為PSCCE-LD的一線治療。Chen等[25]認(rèn)為對(duì)于ⅡB 期及以上的PSCCE 患者手術(shù)并未進(jìn)一步提高患者OS（11.3 個(gè)月vs.12.5 個(gè)月），主張采用放化療聯(lián)合的治療方式。Xu 等[14]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)手術(shù)、手術(shù)+輔助治療、非手術(shù)治療三組患者OS 不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但新輔助治療比單獨(dú)手術(shù)或非手術(shù)治療明顯延長(zhǎng)了Ⅲ期PSCCE 患者的OS（P<0.05），無(wú)進(jìn)展生存期也優(yōu)于單獨(dú)接受手術(shù)的患者（P<0.031）。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)NEOCRTEC5010[28]研究結(jié)果顯示，對(duì)于局部晚期PSCCE 患者，新輔助放化療可顯著降低局部和遠(yuǎn)處進(jìn)展，并延長(zhǎng)患者OS（100.1 個(gè)月vs.66.5 個(gè)月），為患者帶來(lái)更大獲益。然而PSCCE 新輔助治療的病例報(bào)道較少，具體療效有必要進(jìn)一步探索。

5.3 Ⅳ期

Okuma 等[29]采用伊立替康+順鉑的方案一線治療晚期PSCCE 患者，MST 達(dá)到12.6 個(gè)月。Chen 等[25]的研究結(jié)果表明，化療能夠提高患者的OS（12.5 個(gè)月vs.4.0 個(gè)月，P<0.001），而聯(lián)合放療能進(jìn)一步使患者獲益（13.2 個(gè)月vs.8.9 個(gè)月，P=0.014）。Wong 等[30]的研究顯示即使采用化療或放化療聯(lián)合的治療方式，PSCCE-ED 患者的預(yù)后仍然較差（中位OS：7～8.5 個(gè)月）。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，探索新的治療方式很有必要。

5.4 新興治療

腫瘤是免疫逃逸的結(jié)果。免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1 為代表的免疫治療的成功，為食管癌的治療帶來(lái)新的希望。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT 三大研究陽(yáng)性結(jié)果，奠定了免疫治療在食管癌二線治療中的地位，同時(shí)推動(dòng)免疫治療進(jìn)軍食管癌一線治療[31-32]。44.1%的PSCCE 患者PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性，腫瘤突變負(fù)荷為3.64 個(gè)突變/Mb，抗PD-1 治療的客觀緩解率預(yù)測(cè)值為13.2%（95%CI：11.8～15.7），關(guān)于免疫檢查點(diǎn)的多項(xiàng)研究為PSCCE 的免疫治療的可能性和有效性提供有力依據(jù)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新興療法對(duì)PSCCE 患者可能同樣有效[11]。雖然近年來(lái)食管癌的靶向治療發(fā)展緩慢，但PTEN、PAK1 以及PDE3A、PTPRM3 等新興位點(diǎn)可能會(huì)為PSCCE 的靶向治療提供巨大潛力，未來(lái)免疫治療、靶向治療以及與其他治療方式的聯(lián)合或會(huì)為PSCCE 患者帶來(lái)新的曙光，而尋找精準(zhǔn)人群仍是未來(lái)持續(xù)探索的方向。

6 總結(jié)

PSCCE 侵襲性高，預(yù)后差，早期診斷尤為重要。越來(lái)越多的研究開始著重于PSCCE 分子水平的改變，以優(yōu)化早期診斷、評(píng)估預(yù)后、精準(zhǔn)治療。PSCCE 應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同分期制定最適合的治療策略，對(duì)于早期患者推薦手術(shù)治療，而局部晚期甚至廣泛期首選聯(lián)合放化療，新輔助治療的療效尚缺乏大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)二代基因測(cè)序、免疫治療、靶向治療的興起，終將推動(dòng)PSCCE 的治療走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的道路。