潘忠勉，石鳳娟，李力

宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNCC）是一種具有顯著異質(zhì)性的、高度惡性的宮頸腫瘤。此類腫瘤發(fā)病年齡不固定，發(fā)病率低，約占宮頸浸潤(rùn)癌的0.3%～2%，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，早期容易出現(xiàn)浸潤(rùn)及發(fā)生淋巴道、血道轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)道5 年生存率僅為35.7%。SCNCC 的臨床表現(xiàn)及體格檢查均無(wú)特異性。由于其組織學(xué)特點(diǎn)致早期篩查陽(yáng)性率較低，需通過(guò)組織病理學(xué)聯(lián)合免疫組織化學(xué)進(jìn)行確診。目前尚缺乏規(guī)范化的治療方案，病死率仍居高不下，給患者及其家屬造成了巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過(guò)對(duì)所收集到的59 例SCNCC 病例進(jìn)行回顧性分析，以期能提高臨床醫(yī)師對(duì)宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2005 年1 月—2014 年7 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的SCNCC 患者59 例。

1.2 研究方法分別對(duì)患者的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）分型檢測(cè)、病理結(jié)果（免疫組織化學(xué)）、臨床分期、治療方案及預(yù)后等進(jìn)行總結(jié)。對(duì)所有患者均進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止日期為2019 年7 月31日，所有患者均隨訪5 年以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病年齡和主要臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡為28～75歲，其中＜30 歲、30～39 歲，40～49 歲，50～59 歲，60～69 歲，≥70 歲者分別為2 例（3.4%）、20 例（33.9%）、21 例（35.6%）、14 例（23.7%）、1 例（1.7%）和1 例（1.7%），中位發(fā)病年齡為43.6 歲。59 例患者均未出現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，53 例（89.8%）患者以不規(guī)則陰道出血為首發(fā)癥狀，5 例（8.4%）為陰道流液增多，1 例（1.6%）為腹痛。

2.2 HPV 分型檢測(cè)59 例患者均進(jìn)行了HPV 檢測(cè)，其中HPV18 陽(yáng)性48 例（81.4%），HPV16 陽(yáng)性34例（57.6%），HPV52 陽(yáng)性19 例（32.2%），HPV58 陽(yáng)性12 例（20.3%），HPV33 陽(yáng)性7 例（11.9%），HPV31 陽(yáng)性5 例（8.5%）。

2.3 病理診斷所有病例均采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)進(jìn)行最終確診。免疫組織化學(xué)檢測(cè)選取了與神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的標(biāo)志物，如突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、神經(jīng)細(xì)胞粘連分子CD56。其中，Syn（+）58 例（98.3%），CgA（+）49 例（83.1%），NSE（+）58 例（98.3%），CD56（+）50 例（84.7%）。采用2009 年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)將59 例患者重新進(jìn)行臨床分期，其中ⅠB1 期11 例（18.6%），ⅠB2 期9 例（15.2%），ⅡA1 期5 例（8.5%），ⅡA2 期16 例（27.1%），ⅡB 期6 例（10.2%），Ⅲ期7 例（11.9%），Ⅳ期5 例（8.5%）。Ⅳ期患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位4 例為肺，1 例為肝和肺。

2.4 治療方案39 例ⅠB 期和ⅡA 期患者采用手術(shù)治療且術(shù)后輔助放化療或化療，其中23 例患者進(jìn)行了術(shù)前新輔助化療。手術(shù)方式行根治性子宮切除術(shù)加雙附件切除+盆腔（和/或腹主動(dòng)脈旁）淋巴結(jié)清掃手術(shù)。術(shù)后化療分別采用EP（依托泊苷+順鉑）、TP/TC（紫杉醇或多西他賽+鉑類）或VAC（長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺）方案，均為全身靜脈化療，療程5～6 個(gè)。術(shù)后輔助放療者僅采用盆腔外照射方案，放射總量為45 Gy，分25 次完成。1 例ⅠB2 期和8 例ⅡB 期及以上的患者僅進(jìn)行了放化療，化療方案采用EP 或TP/TC 方案，放療方案采用盆腔外照射（總量45 Gy，25 次）加腔內(nèi)照射（總量36～42 Gy，6～7次）。11 例患者要求行姑息性治療。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床分期的治療方案情況（例）

2.5 不同臨床分期患者的術(shù)后病理情況39 例臨床分期為ⅠB 期和ⅡA 期的患者接受了手術(shù)治療，其中深肌層浸潤(rùn)者23 例（59.0%），淋巴脈管間隙浸潤(rùn)（lymphatic vascular space infiltration，LVSI）陽(yáng)性者11例（28.2%），盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9 例（23.1%）。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床分期的術(shù)后病理情況 [例（%）]

2.6 生存情況59 例患者隨訪時(shí)間為5 年以上，至末次隨訪時(shí)間為止有19 例存活，40 例死亡。平均生存時(shí)間為22.6 個(gè)月，中位生存時(shí)間為20.2 個(gè)月。采用Kaplan-Meier 法Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，臨床分期（P=0.000）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.015）、腫瘤浸潤(rùn)深度（P=0.009）是影響患者預(yù)后的因素，而LVSI（P=0.450）、新輔助化療（P=0.856）、術(shù)后輔助放療（P=0.900）、采用TP/TC 方案或EP 方案（P=0.939）對(duì)預(yù)后的影響不大。見(jiàn)表3。

表3 不同臨床特征患者的生存情況比較

3 討論

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)的、與神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)的宮頸惡性腫瘤，約占所有宮頸上皮性癌的0.5%～5%[1]。尚無(wú)前瞻性研究的報(bào)道[2]。由于其發(fā)病率低，認(rèn)識(shí)不足，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2021 版指南才首次提出宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷與治療[3]。

3.1 臨床特點(diǎn)SCNCC 的平均發(fā)病年齡為50 歲[3]。本研究統(tǒng)計(jì)的發(fā)病年齡范圍為28～75 歲，中位年齡為43.57 歲。HPV 感染同樣是SCNCC 發(fā)生的確切病因[4]，至于哪個(gè)亞型的危險(xiǎn)性更高目前尚存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)HPV18 較其他型別在SCNCC 中的陽(yáng)性率更高[5-6]。本研究中HPV18 陽(yáng)性率為81.08%，遠(yuǎn)高于其他型別。SCNCC 的臨床表現(xiàn)與其他宮頸癌類似，主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血或陰道流液增多。本研究中以陰道出血為首發(fā)癥狀的患者占到了89.8%。SCNCC 分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素以非活性形式存在，量較少，不足以引起代謝紊亂，即使這些激素能以活性形式進(jìn)入外周血液循環(huán)也很快會(huì)被抑制而失活或消失[7]，臨床上，只有少數(shù)患者可出現(xiàn)如肌無(wú)力綜合征、視覺(jué)障礙、低血糖、抗利尿激素分泌異常等，本研究病例無(wú)與腫瘤相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。SCNCC 患者就診時(shí)多為早期病例，本研究中ⅠB 期和ⅡA 期患者約占69.5%（41/59）。SCNCC 早期即可出現(xiàn)局部的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率可能與腫瘤的大小呈正相關(guān)。本研究ⅠB 期和ⅡA 期患者中深肌層浸潤(rùn)者占到了59.0%，LVSI 陽(yáng)性28.2%，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23.1%，以ⅠB2 期和ⅡA2 期患者多見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)與其他宮頸癌相比，SCNCC 更早出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[8]，治療效果差，病死率高。本研究中5 例Ⅳ期患者有4 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1 例為肝和肺。即使是早期的病例中也有3 例ⅠB1 期和9 例ⅡA2 期的患者于治療后分別出現(xiàn)了肺、肝、骨等部位的轉(zhuǎn)移。

3.2 病理診斷SCNCC 的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，確診依靠病理形態(tài)學(xué)檢查，聯(lián)合免疫組織化學(xué)檢測(cè)可提高診斷的準(zhǔn)確性[9]。SCNCC 的大體病理與宮頸癌低分化或未分化鱗癌相似，如癌細(xì)胞為小圓形，核濃染，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，并常伴有核分裂和廣泛壞死[10]。尋找敏感度和特異度均較好的指標(biāo)是時(shí)下研究的熱點(diǎn)，Syn、CgA 及NSE 是目前得到廣泛認(rèn)可的標(biāo)志物。在本研究中這3 項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性率也是最高的，此外，CD56 的陽(yáng)性率也達(dá)到了84.7%，CD56 聯(lián)合其他標(biāo)志物的檢測(cè)有助于提高SCNCC 的診斷率。

3.3 治療與預(yù)后SCNCC 的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前大多參照宮頸鱗癌或肺小細(xì)胞癌的治療方案[11]。手術(shù)、放療及化療仍是目前治療的主要手段，應(yīng)根據(jù)臨床分期、腫瘤的范圍、患者年齡及全身情況等因素綜合考慮制定適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方案。

本研究中早期患者進(jìn)行了手術(shù)治療，術(shù)后輔助放療和（或）化療，對(duì)于提高生存率有一定的幫助。SCNCC 的手術(shù)方式為子宮廣泛性切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)或加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃[12]。SCNCC 侵襲性較強(qiáng)，出現(xiàn)髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率可達(dá)到31.3%，術(shù)后需輔以放療，主要有盆腔外照射及腔內(nèi)近距離照射等。Hoskins 等[13]對(duì)31 例SCNCC 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，18 例（58%）出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴轉(zhuǎn)移，因此建議應(yīng)對(duì)腹主動(dòng)脈旁進(jìn)行放療。Weed等[14]報(bào)道的8 例SCNCC 早期患者中2 例（25%）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，建議可考慮行預(yù)防性的全腦放療。而Viswanathan 等[15]的研究則提出沒(méi)有患者是單純出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的，常同時(shí)合并有肺等其他部位的轉(zhuǎn)移，從而對(duì)預(yù)防性全腦放療提出了異議。許多研究認(rèn)為術(shù)后輔助放療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，但Lee等[16]的研究對(duì)早期SCNCC 患者是否接受輔助放療者的生存率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)2 組數(shù)據(jù)相比差異不大，認(rèn)為盆腔輔助放療并不能提高生存率。本研究結(jié)果與之相似。因此放療的確切療效及最佳方案尚需進(jìn)行大樣本的研究。

化療也是一種重要的輔助治療手段，Kapp 等[17]發(fā)現(xiàn)接受化療的患者生存率高于未化療者，在改善早期SCNCC 患者預(yù)后方面的效果尤其明顯。SCNCC化療方案以鉑類及依托泊苷為主體，常用的化療方案有EP 方案（依托泊苷+鉑類）、PP 方案（卡鉑+培洛霉素）、VAC 方案（長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺）和TP 方案（紫杉醇+鉑類）方案等，其中被認(rèn)為療效較確切的是EP 方案。盡管SCNCC 對(duì)化療的敏感性可高達(dá)90%，近期療效顯著，但很快可出現(xiàn)耐藥性，長(zhǎng)期療效仍不理想，5 年生存率僅為14%。研究認(rèn)為早期患者首次治療中應(yīng)加入EP 方案化療，這有利于提高患者的生存率，對(duì)于控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有一定的作用[18]。在Viswanathan 等[19]統(tǒng)計(jì)了采用PAE（鉑類+表柔比星+依托泊苷）方案化療的患者5 年生存率為29%。本研究采用的TP/TC 方案（紫杉醇/多西他賽+鉑類）也取得了較好的療效，與EP 方案進(jìn)行對(duì)比患者的生存率無(wú)明顯差異，但治療的毒副作用明顯降低，患者耐受性提高，鑒于此可考慮將該方案在臨床中推廣應(yīng)用。

影響預(yù)后的因素是腫瘤的分期，也有研究證實(shí)HPV 感染、P53 和P14 表達(dá)缺失提示預(yù)后不良，研究也發(fā)現(xiàn)，在SCNCC 中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）呈高表達(dá)，而人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）呈低表達(dá)，HER2 低表達(dá)的患者生存期短于HER2 高表達(dá)者，聯(lián)合檢測(cè)HER2 低表達(dá)與VEGF 高表達(dá)的變化有助于預(yù)測(cè)SCNCC 的預(yù)后情況，血行轉(zhuǎn)移和宮旁及淋巴間隙侵犯是SCNCC 的危險(xiǎn)因素[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期越晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深層預(yù)后相對(duì)不好。

4 結(jié)語(yǔ)

SCNCC早期侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差。SCNCC的診斷以病理形態(tài)學(xué)檢查，聯(lián)合免疫組織化學(xué)檢測(cè)確診。SCNCC 早期病例用以手術(shù)為主的全身綜合治療。晚期病例用以放療、化療和靶向治療的綜合治療。強(qiáng)調(diào)有手術(shù)適應(yīng)證者要盡早手術(shù)治療，范圍與鱗癌相比要適當(dāng)擴(kuò)大，化療要規(guī)范、全程和足夠藥量。