孫曉嵐 戴宇萍 章 駿 陳 真

乳腺導管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）在乳腺癌中預后較好。由于單純DCIS本身不具有侵襲性，故前哨淋巴結活檢非其所必須的術式，然而目前大部分DCIS切除術中均進行了前哨淋巴結活檢以避免潛在的二次手術，增加了手術并發(fā)癥的風險。因此術前準確判斷DCIS的浸潤性可減少非必要的前哨淋巴結活檢術。研究［1-3］表明DCIS術后病理結果證實存在浸潤性癌成分的比例約為14%～43%。超聲和鉬靶均可在一定程度上提示乳腺結構及致密性的改變，但對DCIS伴浸潤成分的鑒別能力尚不確切。聲輻射力脈沖彈性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）以剪切波速度（shear wave velocity，SWV）為量化指標反映組織硬度［4］。DCIS細胞活性較低，間質成分破壞程度較低。浸潤性乳腺癌細胞活性程度較高，間質結構紊亂，甚至出現(xiàn)纖維化，在硬度上可能高于DCIS［5］，故推測ARFI在單純DCIS與DCIS伴浸潤成分的鑒別中發(fā)揮一定作用。本研究通過建立基于常規(guī)超聲、ARFI、鉬靶及病理分級的聯(lián)合診斷模型，探討不同指標單獨及聯(lián)合應用鑒別DCIS伴浸潤成分的能力。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年5月至2019年6月我院病理科經(jīng)手術病理證實的DCIS女性患者112例，術前均行鉬靶、常規(guī)超聲及ARFI檢查；其中不伴浸潤成分者79例（單純DCIS組），年齡24～69歲，平均（46.82±16.9）歲；伴浸潤成分33例（DCIS-I組），年齡26～67歲，平均（45.36±15.8）歲。排除標準：①臨床資料不完整；②同側存在浸潤性癌；③曾行化療或內(nèi)分泌治療者；④乳腺及其鄰近臟器曾接受放射治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用西門子Acuson S 3000彩色多普勒超聲診斷儀，9L4線陣探頭，頻率4～9 MHz。患者取仰臥位，先常規(guī)觀察病灶的二維及血流特征并記錄乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類［6］。將病變定位在圖像中心后切換至ARFI的聲觸診組織量化成像（VTIQ）模式。在獲得高質量VTIQ圖后，于病變的最硬部分設定感興趣區(qū)并保持探頭不動，測量5～10次病灶的SWV后，重復3次取平均值。以上所有檢查均由兩名10年以上乳腺超聲檢查經(jīng)驗的超聲醫(yī)師共同協(xié)商完成。

2.鉬靶檢查：使用Philips Mammo Diagnost DR ELEVA乳腺鉬靶攝影機，患者保持站立，采用頭尾位及內(nèi)外側斜位，局部給予受檢處加壓檢查。根據(jù)腺體厚度自動設置設定曝光條件：電壓20～40 kV，電流時間積90～140 mAs。記錄是否存在單純微鈣化、微鈣化伴腫物、結構扭曲、局限不對稱增生及乳腺致密性。

3.病理檢查：所有病理組織均經(jīng)10%中性甲醛固定、石蠟包埋、4μm厚切片，行蘇木精-伊紅染色后于光鏡下觀察。以術后病理的良惡性結果為分組依據(jù)并記錄病理等級（低級、中級、高級）。行免疫組織化學檢查并記錄人表皮生長因子受體-2（HER-2）、雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）表達情況。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、兩組病理結果比較

DCIS-I組HER-2（+）所占比例、病理等級為中高級所占比例均高于單純DCIS組，ER（+）和PR（+）所占比例均低于單純DCIS組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者病理結果比較 例

二、兩組鉬靶結果比較

兩組局部不對稱增生和乳腺致密性各分類所占比例相近，差異均無統(tǒng)計學意義。單純DCIS組單純微鈣化比例高于DCIS-I組，微鈣化伴腫物和結構扭曲比例均低于DCIS-I組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2和圖1。

圖1 單純DCIS組與DCIS-I組鉬靶圖像

表2 兩組患者鉬靶結果比較 例

三、兩組患者常規(guī)超聲及SWV比較

兩組患者后方聲影增強、血流豐富等比例相近，差異均無統(tǒng)計學意義；單純DCIS組腫瘤直徑、BI-RADS 4B、4C、5類比例及SWV均低于DCIS-I組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3和圖2。

表3 兩組患者常規(guī)超聲及ARFI檢查結果比較

圖2 單純DCIS組與DCIS-I組ARFI圖

四、DCIS伴浸潤成分的多因素Logistic回歸分析

對兩組比較差異有統(tǒng)計學意義的指標行進一步多因素Logistic回歸分析，結果顯示不可觸及腫物、免疫組化結果、單純微鈣化、結構扭曲、BI-RADS分類對DCIS伴浸潤成分無明顯影響，而腫瘤直徑、病理等級、微鈣化伴腫物、SWV對DCIS伴浸潤成分均有影響（均P＜0.05）。見表4。建立Logistic回歸聯(lián)合診斷擬合方程為：Logit（P）=-11.205+0.483*SWV+0.305*腫瘤直徑+1.466*微鈣化伴腫物+1.909*病理等級。

表4 影響DCIS伴浸潤成分的多因素回歸分析

五、各指標單獨及聯(lián)合鑒別DCIS伴浸潤成分的診斷效能分析

腫瘤直徑、病理等級、微鈣化伴腫物、SWV單獨鑒別DCIS伴浸潤成分的診斷效能均較低，ROC曲線下面積（AUC）均低于0.9，其中SWV鑒別DCIS伴浸潤成分的AUC最高，為0.826。而聯(lián)合診斷模型鑒別DCIS伴浸潤成分的AUC為0.923，高于各指標單獨鑒別的AUC，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見圖3。

圖3 各指標單獨及聯(lián)合鑒別DCIS伴浸潤成分的ROC曲線圖

討 論

由于DCIS屬于原位癌，癌細胞并未能突破乳腺導管基底膜，因此理論上DCIS并不存在淋巴結轉移的風險。然而根據(jù)DCIS的術后病理，14%～43%的DCIS存在浸潤成分［1-3］，因此臨床上會常規(guī)行前哨淋巴結活檢以明確腋窩淋巴結的情況來避免潛在的二次手術。根據(jù)Worni等［7］研究報道，1991～2010年接受乳房切除術的DCIS患者中，采用了前哨淋巴結活檢的比例從9.7%增加到67.1%，其中僅20%～30%的DCIS最終證實伴浸潤成分。因此，若可以在術前明確DCIS是否存在浸潤性癌成分，則能夠在減少復發(fā)轉移風險的同時降低手術并發(fā)癥的發(fā)生率。鉬靶和穿刺活檢可鑒別DCIS伴浸潤成分，但準確性不高（鉬靶的檢出率為83%，穿刺活檢的假陰性率為47%）［8-9］。有研究［10-11］提出彈性成像可能有助于鑒別伴浸潤成分的DCIS。單純DCIS與DCIS伴浸潤成分者的SWV可能存在差異，但其對二者的鑒別能力尚未明確。本研究將病理特征、鉬靶特征、超聲及SWV列入研究，對比分析了其在單純DCIS與DCIS伴浸潤成分中的差異，并建立了基于超聲、鉬靶及病理分級的聯(lián)合診斷模型以進一步提高診斷效能。

彈性成像能夠客觀定量地測得組織的硬度特征，而伴浸潤成分的DCIS理論上硬度高于單純DCIS，因此ARFI有望術前判斷DCIS是否伴浸潤成分。本研究發(fā)現(xiàn)，DCIS-I組SWV顯著高于單純DCIS組（P＜0.05），且SWV是鑒別DCIS伴浸潤成分最準確的指標（AUC=0.826）。與以往研究［12-13］結果一致。分析原因為浸潤性癌成分由癌巢和間質構成，間質促纖維增生組織形成瘢痕樣，引起纖維化比例增加、壞死比例降低，故伴浸潤成分的DCIS隨著其生長而趨于變硬［14］。

本研究對比了單純DCIS與伴浸潤成分DCIS的病理特征、鉬靶特征、常規(guī)超聲及ARFI結果，發(fā)現(xiàn)DCIS-I組中級及高級病理等級比例高于DCIS組，同時ER（+）及PR（+）比例低于DCIS組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。分析原因為ER是雌激素介導的乳腺癌發(fā)生機制的關鍵位點。分化較好的乳腺癌細胞仍對激素依賴，分化差者ER、PR受體逐漸減少。因此乳腺癌細胞ER、PR的陽性表達隨著病理等級的升高而降低，癌細胞分化隨之逐漸變差，進一步驗證了DCIS預后較好的特點［15-16］。在鉬靶特征方面，DCIS-I組微鈣化伴腫物及結構扭曲所占比例顯著高于DCIS-I組（均P＜0.05），這與伴浸潤成分的DCIS更多地表現(xiàn)為可觸及腫物互為印證，分析原因可能為伴浸潤成分的DCIS侵襲能力強于單純DCIS，通過微環(huán)境改變等方式影響周圍組織，使其更易出現(xiàn)腫物及結構紊亂等異常改變［17］。另外，DCIS-I組常規(guī)超聲下腫物直徑及BIRADS分類均高于單純DCIS組（均P＜0.05），與既往研究［18］結果一致。

進一步的多因素Logistic回歸分析提示，HER-2、ER、PR、單純微鈣化、結構扭曲及BI-RADS分類是鑒別DCIS伴浸潤成分的混雜因素；病理等級、微鈣化伴腫物、腫瘤直徑及SWV為鑒別DCIS伴浸潤成分的獨立影響因素，提示當DCIS在超聲表現(xiàn)為直徑較大、SWV較高、在鉬靶中表現(xiàn)出微鈣化伴腫物，其伴浸潤成分的可能性較高，當病理等級顯示為中級或高級時則提示DCIS伴浸潤成分的可能性較大。在鑒別DCIS伴浸潤成分方面，ROC曲線提示SWV鑒別DCIS伴浸潤成分的AUC（0.826）高于其他指標（0.710、0.728、0.616），而聯(lián)合診斷模型鑒別DCIS伴浸潤成分的AUC最高（0.923）。說明ARFI鑒別DCIS伴浸潤成分的準確性優(yōu)于鉬靶、常規(guī)超聲及病理分級，而聯(lián)合超聲、鉬靶及病理等級可提升鑒別DCIS伴浸潤成分的診斷效能，為臨床基于個體情況及時調(diào)整治療方案提供了理論依據(jù)。

綜上所述，ARFI鑒別DCIS伴浸潤成分的診斷效能優(yōu)于常規(guī)超聲、鉬靶及病理等級，四者聯(lián)合可進一步提升鑒別DCIS伴浸潤成分的診斷效能。但本研究為單中心研究，后期需前瞻性、多中心聯(lián)合研究進一步驗證。