王藝曉 劉 禧 侯 穎 梁 媛 程洪瑜 王 佳

隨著人們健康意識(shí)和檢查手段的不斷提高，近年來(lái)因出現(xiàn)不明原因腦梗死、偏頭痛等癥狀就診的患者越來(lái)越多，其病因?qū)W的診斷也愈來(lái)愈引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。研究［1］發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與不明原因腦梗死、偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、眩暈等腦血管病高度相關(guān)，可能由于PFO患者在咳嗽、體力勞動(dòng)、Valsalva動(dòng)作時(shí)靜脈系統(tǒng)的微栓子可通過(guò)未閉合的卵圓孔直接到達(dá)顱內(nèi)從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此明確PFO與上述癥狀之間的相關(guān)性對(duì)于患者是否能得到有效的治療顯得尤為重要。單純的經(jīng)顱彩色多普勒（contrast transcranial color Doppler，cTCCD）發(fā)泡試驗(yàn)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）在檢查PFO各有優(yōu)勢(shì)及不足，前者無(wú)法探及心腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，對(duì)于右向左分流（right-to-left shunt，RLS）類型無(wú)法鑒別；后者易被受檢者體型、肺內(nèi)氣體等因素干擾。目前，判斷PFO的方法聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，且鮮有進(jìn)行臨床癥狀與PFO所致RLS（PFO-RLS）右向左分流嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究。結(jié)合目前研究現(xiàn)狀，本研究旨在探討cTCCD聯(lián)合cTTE同步化檢查在神經(jīng)內(nèi)科4種常見不明原因臨床癥狀病因篩查中的指導(dǎo)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2019年6月至2020年1月我院神經(jīng)內(nèi)科確診為偏頭痛（診斷符合國(guó)際頭痛疾病分類第3版試行版［2］）、不明原因腦梗死、突發(fā)暈厥（診斷符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)暈厥診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］）和眩暈的患者182例，男110例，女72例，年齡18～74歲，平均（42.59±11.87）歲；其中偏頭痛者89例，不明原因腦梗死者79例，突發(fā)暈厥者5例，眩暈待查者9例（伴有惡心嘔吐、眼球震顫、行走不穩(wěn)等癥狀）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行cTCCD及cTTE檢查；②能夠配合及獨(dú)立完成標(biāo)準(zhǔn)改良Valsalva動(dòng)作；③均行頸動(dòng)脈超聲、肺CTA及雙下肢靜脈超聲檢查，無(wú)明確靜脈血栓、動(dòng)脈狹窄及肺動(dòng)靜脈畸形、肝肺綜合征、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張等疾??；④心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖證實(shí)無(wú)心房顫動(dòng)、心律失常、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、心房黏液瘤等心臟器質(zhì)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟病者；②心肺功能不全、凝血功能障礙、有食鹽過(guò)敏史者；③因嚴(yán)重認(rèn)知障礙導(dǎo)致無(wú)法配合者；④未成年患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器：cTCCD檢查使用Philips CX 50便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率2.0～5.0 MHz。cTTE檢查使用GE Vivid E 9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S相控陣探頭，頻率3.0～5.0 MHz。Valsalva動(dòng)作壓力監(jiān)測(cè)裝置使用空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院超聲科自制第一代醫(yī)用高精度壓力測(cè)量?jī)x。

2.cTTE檢查：將心臟探頭置于患者心尖部，于標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面觀察房室腔大小和房間隔連續(xù)性，明確房間隔是否隨心動(dòng)周期左右擺動(dòng)。經(jīng)左側(cè)肘靜脈置靜脈留置針，連接三通管和兩支10 ml注射器。一支注射器內(nèi)置8 ml生理鹽水+1 ml患者自體血液+1 ml空氣，兩支注射器間快速相互推注振蕩20次以上，形成空氣生理鹽水造影劑；于靜息狀態(tài)下和標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作后快速團(tuán)注造影劑各一次。記錄左房、左室微栓子信號(hào)。cTTE診斷PFO-RLS陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)［4］：平靜呼吸時(shí)，右心微氣泡充盈后5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，在左心系統(tǒng)觀察到微氣泡顯影，判斷RLS多來(lái)源于PFO；超過(guò)5個(gè)心動(dòng)周期多考慮為肺動(dòng)靜脈畸形通道。Valsalva動(dòng)作后，右心微氣泡充盈后3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，在左心系統(tǒng)觀察到微氣泡顯影，判斷RLS多來(lái)源于PFO；超過(guò)5個(gè)心動(dòng)周期多考慮為肺動(dòng)靜脈畸形通道。根據(jù)單幀圖像上左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微栓子信號(hào)數(shù)量將PFO-RLS分級(jí)：0級(jí)（無(wú)RLS），左心腔內(nèi)無(wú)微泡；Ⅰ級(jí)（少量），每幀1～10個(gè)；Ⅱ級(jí)（中量），每幀11～30個(gè)；Ⅲ級(jí)（大量），＞每幀30個(gè)或左心腔幾乎充滿微泡。

3.cTCCD檢查：患者取左側(cè)臥位，專用監(jiān)護(hù)頭架固定于患者頭部，探頭置于右側(cè)顳窗，調(diào)至單通道雙深度模式，監(jiān)測(cè)深度50～60 mm，輕微調(diào)整探頭方向，出現(xiàn)清晰右側(cè)大腦中動(dòng)脈頻譜后固定探頭，囑患者保持體位，不活動(dòng)，記錄右側(cè)大腦中動(dòng)脈微栓子信號(hào)。cTCCD診斷PFO-RLS陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)［4］：平靜呼吸時(shí)和Valsalva動(dòng)作后，10 s內(nèi)TCCD頻譜上出現(xiàn)單向微栓子高信號(hào)為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)微栓子信號(hào)數(shù)量進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)（無(wú)RLS），無(wú)微栓子信號(hào)；Ⅰ級(jí)（少量），單側(cè)1～10個(gè)；Ⅱ級(jí)（中量），單側(cè)＞10個(gè)、非簾狀；Ⅲ級(jí)（大量），微栓子信號(hào)呈簾狀。

4.患者平靜呼吸時(shí)和Valsalva動(dòng)作后均重復(fù)行2次以上cTCCD聯(lián)合cTTE同步化檢查，觀察5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心系統(tǒng)及10 s內(nèi)大腦中動(dòng)脈出現(xiàn)微栓子信號(hào)為PFO-RLS陽(yáng)性，未出現(xiàn)微栓子信號(hào)為PFO-RLS陰性。因本研究為cTCCD聯(lián)合cTTE的同步化檢查，患者需保持左側(cè)臥位，故cTCCD僅能觀察到單右側(cè)大腦中動(dòng)脈的微栓子信號(hào)，易造成cTCCD檢查結(jié)果出現(xiàn)假陰性或分級(jí)不準(zhǔn)確的可能（栓子信號(hào)可能出現(xiàn)在左側(cè)大腦中動(dòng)脈），因此若cTCCD與cTTE PFO-RLS陽(yáng)性結(jié)果有沖突，以cTTE在3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)觀察到的心腔內(nèi)微栓子信號(hào)數(shù)量為準(zhǔn)，并重復(fù)行2次以上確保其結(jié)果準(zhǔn)確性。

以上所有操作均由兩名高年資醫(yī)師和一名護(hù)士配合完成；全程連接心電圖監(jiān)測(cè)心率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，單因素分析行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)T＜5或n≥40時(shí)，行連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)；當(dāng)理論頻數(shù)T＜1或n＜40時(shí)，采用Fisher精確概率法；非正態(tài)分布的多個(gè)獨(dú)立樣本比較行Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、PFO-RLS陽(yáng)性者與PFO-RLS陰性者一般資料比較

182例患者中，通過(guò)cTCCD聯(lián)合cTTE同步化檢查提示PFO-RLS陽(yáng)性109例（59.9%），陰性73例（40.1%）。PFO-RLS陽(yáng)性者中女性、存在房間隔擺動(dòng)和具有長(zhǎng)期吸煙史者比例均高于PFO-RLS陰性者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；二者年齡及糖尿病、高脂血癥、冠心病比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。PFO-RLS不同分級(jí)患者在女性、長(zhǎng)期吸煙史和房間隔擺動(dòng)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 PFO-RLS陽(yáng)性者與PFO-RLS陰性者一般資料比較

表2 PFO-RLS不同分級(jí)患者3種相關(guān)因素的分布比較 例

二、4種臨床癥狀在PFO-RLS不同分級(jí)中的分布比較

4種患者在PFO-RLS不同分級(jí)的總體分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H C=13.045，P=0.005）；僅不明原因腦梗死、突發(fā)暈厥者在PFO-RLS不同分級(jí)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015），其中突發(fā)暈厥者存在大量PFO-RLS比例顯著不明原因腦梗死，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（80.00%vs.20.25%，P＜0.05）。見表3和圖1，2。

圖1 判斷PFO-RLS分級(jí)cTTE圖

表3 4種臨床癥狀在PFO-RLS不同分級(jí)中的分布

圖2 判斷RLS分級(jí)右側(cè)大腦中動(dòng)脈cTCCD圖

討 論

卵圓孔是胎兒心臟發(fā)育過(guò)程中房間隔的一個(gè)重要生理性通道，一般情況下，卵圓孔瓣保持貼閉狀態(tài)，但當(dāng)右房壓力一過(guò)性大于左房時(shí)（如咳嗽、Valsalva動(dòng)作），左側(cè)薄弱的原發(fā)隔被推開，導(dǎo)致PFO-RLS的發(fā)生［5］。研究［6-7］證實(shí)PFO與偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、隱源性腦梗死等神經(jīng)內(nèi)科常見疾病密切相關(guān)。PFO引起的上述疾病的發(fā)病機(jī)制被稱為“反常栓塞”［8］，即空氣栓子或源于下肢深靜脈的栓子通過(guò)PFO進(jìn)入左心系統(tǒng)，造成腦梗死從而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。PFO封堵術(shù)可有效預(yù)防“反常栓塞”及上述疾病復(fù)發(fā)［9］。因此，提高PFO-RLS檢出率對(duì)于患者是否能得到有效的治療尤為重要。

目前，PFO主要通過(guò)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖診斷，但其屬于半有創(chuàng)檢查，患者耐受性差，常無(wú)法完成Valsalva動(dòng)作，限制了其廣泛使用。cTCCD不僅對(duì)RLS檢測(cè)具有高敏感性，還可以根據(jù)分級(jí)對(duì)RLS進(jìn)行半定量分析，但因其難以觀察房間隔結(jié)構(gòu)，不能判斷微栓子信號(hào)來(lái)源，故無(wú)法區(qū)別PFO-RLS與肺動(dòng)靜脈瘺導(dǎo)致的右向左分流（P-RLS），診斷存在一定的假陽(yáng)性率。cTTE通過(guò)心尖四腔切面觀察房間隔結(jié)構(gòu)，可以更準(zhǔn)確地鑒別PFO-RLS與P-RLS。本研究應(yīng)用cTCCD聯(lián)合cTTE同步化檢查對(duì)神經(jīng)內(nèi)科4種常見臨床癥狀的病因診斷進(jìn)行全面分析，旨在深入探討PFO-RLS出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度在這4種臨床癥狀發(fā)生和發(fā)展中的作用。

本研究對(duì)109例PFO-RLS陽(yáng)性患者與73例陰性患者的一般資料比較發(fā)現(xiàn)，PFO-RLS陽(yáng)性者中女性比例（45.87%）顯著高于PFO-RLS陰性者（30.13%），提示性別（女性）可以作為PFO所致的常見神經(jīng)內(nèi)科癥狀的誘因之一，分析其原因可能與女性患者雌激素周期性變化可影響5-羥色胺對(duì)腦血管平滑肌的作用進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)灌注量下降有關(guān)，而偏頭痛又可使血小板-白細(xì)胞聚集增多，微栓子形成通過(guò)卵圓孔而致小動(dòng)脈栓塞，與腦梗死之間又形成關(guān)聯(lián)性［10］。同時(shí)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFO-RLS陽(yáng)性患者多具有吸煙史及存在房間隔擺動(dòng)現(xiàn)象（均P＜0.05），研究［11］也證實(shí)吸煙為PFO所致的中青年隱源性腦梗死發(fā)病因素之一；另外，韓菲等［12］通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸煙是無(wú)癥狀性缺血性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（O R=1.980，P=0.028），本研究結(jié)果與之一致。房間隔擺動(dòng)是指在TTE檢查中觀察到房間隔中部菲薄，隨心動(dòng)周期左右擺動(dòng)幅度≥5 mm的現(xiàn)象，文獻(xiàn)［13］報(bào)道，房間隔過(guò)度活動(dòng)是PFO所致的隱源性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究與之一致。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)單獨(dú)存在吸煙史、房間隔擺動(dòng)、女性患者PFO-RLS的發(fā)生率高于其他患者，但這3個(gè)相關(guān)因素并不能預(yù)測(cè)PFO-RLS的嚴(yán)重程度。

Tanzi等［14］研究發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛和不明原因腦梗死患者PFO-RLS的檢出率較正常成人顯著增高（39.70%vs.25.50%，P＜0.05），認(rèn)為PFO可能與上述兩種疾病相關(guān)。本研究對(duì)出現(xiàn)偏頭痛和不明原因腦梗死患者行cTCCD聯(lián)合cTTE檢查發(fā)現(xiàn)，偏頭痛、不明原因腦梗死患者PFO-RLS陽(yáng)性率達(dá)64.05%、50.64%，進(jìn)一步證實(shí)PFO與偏頭痛和不明原因腦梗死的密切關(guān)系。多數(shù)眩暈被認(rèn)為與前庭功能紊亂有關(guān)，但少有報(bào)道PFO與眩暈癥狀的相關(guān)性，本研究收集9例眩暈待查患者，占總例數(shù)的4.95%，但PFO-RLS陽(yáng)性結(jié)果高達(dá)77.78%，PFO可能是導(dǎo)致眩暈主要病因之一。暈厥是指一過(guò)性的意識(shí)喪失，若暈厥反復(fù)發(fā)作，有猝死可能，故尋找病因并采取措施，具有重大意義。本研究發(fā)現(xiàn)突發(fā)暈厥患者PFO-RLS陽(yáng)性率達(dá)100%，且大量PFO-RLS的患者高達(dá)80.00%，與李茉等［15］研究結(jié)果一致，提示突發(fā)暈厥與PFO-RLS高度相關(guān)。當(dāng)PFO患者存在大量RLS時(shí)，更易出現(xiàn)突發(fā)暈厥。

通過(guò)對(duì)cTCCD聯(lián)合cTTE同步化應(yīng)用，本研究總結(jié)以下經(jīng)驗(yàn)：①在cTCCD聯(lián)合cTTE檢查前，一定要讓患者熟悉Valsalva動(dòng)作要領(lǐng)，最好有壓力計(jì)數(shù)器來(lái)準(zhǔn)確量化壓力參數(shù)，使Valsalva動(dòng)作標(biāo)準(zhǔn)有效；②患者在做Valsalva動(dòng)作時(shí)，造影劑推注時(shí)機(jī)選擇非常重要，一定要在吹氣結(jié)束的瞬間使造影劑到達(dá)右房，這樣才可以準(zhǔn)確判定Valsalva動(dòng)作后PFO-RLS分級(jí)。

綜上所述，本研究將cTCCD發(fā)泡試驗(yàn)聯(lián)合cTTE應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科不明原因臨床癥狀性腦缺血患者PFO病因的間接篩查，認(rèn)為不明原因暈厥與心臟PFO所致的大量RLS高度相關(guān)，建議出現(xiàn)不明原因暈厥患者可行cTCCD聯(lián)合cTTE檢查篩查誘因；對(duì)于常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢出具有房間隔擺動(dòng)患者均建議行cTCCD聯(lián)合cTTE檢查，確定是否存在PFO-RLS；對(duì)于伴有長(zhǎng)期吸煙史或女性患者，出現(xiàn)偏頭痛、不明原因腦梗死、眩暈癥狀時(shí)，若未找到明確的病因且無(wú)聲學(xué)造影禁忌時(shí)，建議行cTCCD聯(lián)合cTTE檢查，有利于臨床進(jìn)一步診治。