趙尹瑜，謝昊，曹明浩，陳晨，陳力（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041）

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的脫髓鞘疾病，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位都可受累，因此該病表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括疲勞、頭暈、肢體麻木、行走困難、胃腸道功能障礙、膀胱功能障礙、認(rèn)知功能障礙等。流行病學(xué)資料顯示該疾病在兒童期發(fā)病率較低，青春期迅速增加，在25 ～35 歲達(dá)到高峰[1-2]，是引起中青年人神經(jīng)性運(yùn)動(dòng)障礙最常見的疾病[3-4]，也是除創(chuàng)傷外導(dǎo)致年輕人殘疾最常見的原因。目前該病的發(fā)病機(jī)制未明，較公認(rèn)的是由反應(yīng)性T、B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性反應(yīng)所致，并直接針對髓鞘抗原[5]。

2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)阿侖單抗用于有復(fù)發(fā)性MS 患者的治療。阿侖單抗是一種針對單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面CD52 的單克隆抗體，阿侖單抗結(jié)合CD52 后可啟動(dòng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞裂解，使機(jī)體很快進(jìn)入嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少狀態(tài)。1 個(gè)療程治療可耗竭T、B 和NK 細(xì)胞，尤其是CD4 ＋T 細(xì)胞[6]。

目前國內(nèi)對于阿侖單抗研究較少，安全性研究缺乏。本次研究主要通過對美國FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，并對阿侖單抗可疑藥品不良事件（AEs）信號(hào)進(jìn)行整合分析，為國內(nèi)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本次研究選擇FAERS 數(shù)據(jù)庫中2016年第一季度至2020年第四季度共20 個(gè)季度的美國信息交換標(biāo)準(zhǔn)代碼（American Standard Code for Information Interchange，ASCII）[7]。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件MySQL5.7，以人口統(tǒng)計(jì)和管理信息（demographic and administrative information，DEMO）表[8]中患者的信息數(shù)據(jù)為依據(jù)，對重復(fù)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩重。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

以FDA 批準(zhǔn)藥品及不良反應(yīng)公眾數(shù)據(jù)庫（public dashboard）中藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，采用阿侖單抗的通用名（阿侖珠單抗）和商品名（LEMTRADA，CAMPATH，MABCAMPATH）為關(guān)鍵檢索詞進(jìn)行模糊查詢，篩選出報(bào)告。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究同時(shí)應(yīng)用基于比例失衡法四格表的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)法（healthcare products regulatory agency，MHRA）分別計(jì)算ROR、比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）和卡方（χ2），篩選潛在AEs 信號(hào)，獲取首要懷疑藥物的目標(biāo) AEs報(bào)告數(shù)及AEs 發(fā)生的背景數(shù)等數(shù)據(jù)。ROR 法中95%CI下限＞1 且報(bào)告數(shù)不少于3 例的事件和MHRA 法中 PRR ＞2、χ2＞4 且報(bào)告數(shù)不少于3例的事件定義為AE 信號(hào)[9]，所有統(tǒng)計(jì)分析采用Microsoft Excel 2016 軟件完成。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

FAERS 不良事件數(shù)據(jù)采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）中首選語（preferred terms，PT）進(jìn)行編碼[10]。本研究中的AEs 采用MedDRA 藥品不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和PT。在MedDRA 官方網(wǎng)站（https：//www.meddra.org/）下載并運(yùn)行網(wǎng)站提供的MedDRADesktop Browsers，將需要漢化的PT 英文名導(dǎo)入，則系統(tǒng)自動(dòng)輸出中英文映射表，本文中SOC 和PT 的中英文表達(dá)均按照該映射表。

2 結(jié)果

2.1 藥物不良事件報(bào)告的基本情況

共下載AEs 背景信號(hào)共24 484 338 個(gè)，其中首要懷疑藥物為阿侖單抗AEs 報(bào)告10 237 份。其中患者男女比為0.43∶1，女性占多數(shù)。在已知年齡的患者中，中位年齡為44 歲，平均年齡為41.63 歲。報(bào)告基本信息見表1。

表1 阿侖單抗相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息(n ＝10 237)Tab 1 Information of reported AEs for alemtuzumab (n ＝10 237)

2.2 不良事件信號(hào)挖掘結(jié)果

應(yīng)用ROR 法和MHRA 法對獲得的10 237 份AEs 進(jìn)行分析，共獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的信號(hào)965個(gè)，排除各種手術(shù)及醫(yī)療操作、社會(huì)環(huán)境等與藥物無關(guān)的信號(hào)35 個(gè)，最終獲得930 個(gè)信號(hào)PT。阿侖單抗報(bào)告數(shù)、PRR 和ROR 值前30 位的信號(hào)PT（剔除原發(fā)疾病相關(guān)PT，如多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)、步態(tài)障礙、肌無力等）見表2。報(bào)告數(shù)多代表該AEs 報(bào)告率高，而PRR 和ROR 值大代表該AEs與藥物的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[11]。將檢出的信號(hào)PT 與阿侖單抗FDA 說明書對比，結(jié)果顯示新的AEs 較多，表明說明書中的AEs 有待完善。

表2 阿侖單抗AEs 報(bào)告數(shù)及信號(hào)強(qiáng)度排名前30 位PTTab 2 Top 30 PT of alemtuzumab AEs frequency and signals strength

2.3 累及的器官、系統(tǒng)分布情況

使用MedDRA 系統(tǒng)器官分類SOC 對930 個(gè)有信號(hào)的AEs 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，阿侖單抗的AEs 涉及24 個(gè)SOC。930 個(gè)AEs 以SOC 分類的信號(hào)數(shù)和AEs 報(bào)告數(shù)的分布情況，見表3。AEs發(fā)生頻數(shù)較高的SOC 為各類檢查、胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病等，提示阿侖單抗對這些器官系統(tǒng)的損害風(fēng)險(xiǎn)更高。各類檢查分類項(xiàng)下多數(shù)PT 與腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病相關(guān)，故取報(bào)告數(shù)前30 名單獨(dú)列表，見表4。

表3 阿侖單抗AEs 信號(hào)累及器官系統(tǒng)Tab 3 System and organ involved AEs signals of alemtuzumab

表4 各類檢查項(xiàng)下與腎臟、泌尿系統(tǒng)疾病有關(guān)指標(biāo)報(bào)告數(shù)排名前30 位PTTab 4 Top 30 PT of the indexes related to kidney and urinary system of various examination items

3 討論

阿侖單抗是一種抗CD52 單抗，與治療MS的其他藥物相比，在降低復(fù)發(fā)率方面非常有效，并且在一些研究中已被證明可改善殘疾[12-14]。但阿侖單抗的AEs 也不容忽視。

3.1 常見AEs 信號(hào)分析

阿侖單抗（商品名為Lemtrada）在FDA 中提交的最新修訂說明書（2020年10月）中提及的AEs，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等在本研究中均被檢出。本研究發(fā)現(xiàn)，阿侖單抗的 AEs 主要集中在各類檢查（29.66%，14 655/49 416），胃腸系統(tǒng)疾?。?1.25%，5559/49 416），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.81%，4846/49 416），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（9.36%，4624/49 416）。雖然侵襲類疾病報(bào)告數(shù)僅占8.18%（4041/59 416），但阿侖單抗的使用已經(jīng)導(dǎo)致了許多相對不太常見感染的發(fā)生，如泛紅細(xì)胞炎（可能由對阿侖單抗的過敏反應(yīng)引發(fā)）[15]、李斯特菌腦膜炎[16]、巨細(xì)胞病毒感染和肺諾卡氏菌[17]。臨床試驗(yàn)中最常見的感染是鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染、皰疹病毒感染、鼻竇炎和流感[13-14]。其原因可能與阿侖單抗導(dǎo)致長期嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少，影響體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)[18]。由于使用阿侖單抗治療導(dǎo)致皰疹病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)引入了在阿侖單抗第1日和每個(gè)治療周期1 個(gè)月內(nèi)口服抗皰疹藥物的預(yù)防性治療[19]。

阿侖單抗在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、皮疹、發(fā)燒、惡心、嘔吐和肌肉疼痛等輸液相關(guān)反應(yīng)，均是細(xì)胞因子釋放綜合征的一部分；雖然在反復(fù)輸液的過程中，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度都會(huì)降低[20]，但仍應(yīng)密切關(guān)注其輸液相關(guān)反應(yīng)。

說明書AEs 中涉及的所有器官系統(tǒng)，本次研究均檢出一定信號(hào)數(shù)量的AEs，并檢出新出現(xiàn)AEs 的器官系統(tǒng)如各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、眼器官疾病、耳及迷路類疾病等，可為說明書 AEs 的完善提供參考。

3.2 新的信號(hào)和累及器官系統(tǒng)

腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病中，新的有意義的信號(hào)包括尿晶體檢出（ROR 值＝238.79）、尿酮體存在（ROR 值＝69.42），均屬于信號(hào)強(qiáng)度前20 位。將各類檢查中與腎臟、泌尿系統(tǒng)有關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行篩選后，所得指標(biāo)類型占比16.24%（51/314），報(bào)告數(shù)占比22.06%（3233/14 655），這些信號(hào)提示阿侖單抗可能存在腎臟及泌尿系統(tǒng)尚未被充分認(rèn)識(shí)的安全性問題，而FDA 說明書中沒有詳細(xì)說明，只提及阿侖單抗治療數(shù)月至數(shù)年后可能出現(xiàn)腎小球腎病癥狀。加拿大衛(wèi)生部2020年6月發(fā)布公告稱，在接受阿侖單抗（商品名為MabCampath）治療的B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。˙-CLL）患者中，有嚴(yán)重且致命的不良事件報(bào)告，其中包括腎小球腎炎[21]。一項(xiàng)臨床研究中觀察到4 例（0.3%）腎小球腎炎。腎病伴隨著血清肌酐、血尿和/或蛋白尿的增加，在治療結(jié)束后的4 ～39 個(gè)月內(nèi)發(fā)展。這可能與自身免疫性腎病有關(guān)[22]。因此在治療期間應(yīng)對臨床顯著變化的血肌酐及異常的鏡檢尿液分析進(jìn)行監(jiān)測，在今后臨床用藥中充分關(guān)注。

未在說明書中出現(xiàn)的 AEs 信號(hào)累及器官系統(tǒng)7 個(gè)，新的且有意義的SOC 包括各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，眼器官疾病，耳及迷路類疾病，妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況，各種先天性家族性遺傳性疾病。有關(guān)阿侖單抗對妊娠影響的數(shù)據(jù)仍然有限，已知阿侖單抗能穿過胎盤，對胎兒有危險(xiǎn)[19]。Oh 等[23]進(jìn)行懷孕前接受12 mg 或24 mg 阿侖單抗的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正?；町a(chǎn)是最常見的結(jié)局，先天性異?；虺錾毕莸娘L(fēng)險(xiǎn)沒有增加。接受阿侖單抗治療患者的自然流產(chǎn)率與普通人群和未接受治療的MS 患者的自然流產(chǎn)率相當(dāng)，并且在阿侖單抗暴露一年內(nèi)妊娠的婦女，其自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)仍然不足以確定阿侖單抗對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，需要更進(jìn)一步的研究。

3.3 研究局限性

本研究仍存在一定的局限性，如阿侖單抗AEs 報(bào)告數(shù)與挖掘后得到的相關(guān)性在關(guān)聯(lián)方面存在一定程度的差異，例如發(fā)熱、尿路感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等報(bào)告數(shù)量多，但相關(guān)性差，這可能與ROR 法和MHRA 法挖掘AEs 的局限性有關(guān)；此外，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫中AEs 報(bào)告主要來源于美國，由于人種、地域等差異，結(jié)果應(yīng)用于中國時(shí)可能存在一定偏差，因此應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況合理用藥；由于FAERS 是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，收集的阿侖單抗 AEs 報(bào)告可能不全，有漏報(bào)、誤報(bào)的可能性，即使樣本量足夠大，比例失衡法仍存在一定的局限性[9]，且呈報(bào)的 AEs 和藥品之間因果關(guān)系并不能完全保證，如本次研究檢出較多與各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的信號(hào)，與原發(fā)疾病MS 相關(guān)，無法判斷其與藥物的直接相關(guān)性。盡管本研究對術(shù)語進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，也不能完全排除由于數(shù)據(jù)的模糊、不規(guī)范引起的分析偏差。

4 結(jié)論

本研究對FAERS 數(shù)據(jù)庫2016—2020年阿侖單抗的AEs 數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，利用實(shí)際患者用藥的數(shù)據(jù)發(fā)掘潛在的且未被說明書收錄的AEs，在一定程度上彌補(bǔ)了上市前藥品臨床試驗(yàn)的不足，為臨床安全用藥提供了參考。本研究獲得的AEs 信號(hào)與阿侖單抗說明書和文獻(xiàn)研究基本一致。雖然檢出較多各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)信號(hào)，但由于與原發(fā)疾病相關(guān)，難以推斷其明確的因果關(guān)系。研究還檢出較多的與腎臟及泌尿系統(tǒng)相關(guān)的各類檢查指標(biāo)與疾病，在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行尿液分析和肌酐監(jiān)測，防止出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重的AEs 后果。本次研究獲得了相對更加真實(shí)完整的藥品安全信息，可為臨床用藥提供參考，促進(jìn)臨床合理用藥。