崔夢琪 羅琳 張昱 劉夫玲

作者單位：青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院眼科 266000

患者，女，57歲，因“雙眼瞼反復(fù)腫脹伴眼球突出10年，加重1年”于2020年6月19日入院。10年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼腫脹，伴眼球突出，逐漸加重，無復(fù)視，無眼紅、眼痛。既往有支氣管哮喘病史8 年，鼻竇炎病史10 年。期間曾于多家醫(yī)院就診，2013年11月29日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院就診，行IgG亞型檢查示：IgG1 10 800 mg/L（正常范圍：3 820～9 300 mg/L），IgG2＞13 100 mg/L（正常范圍：2 420～7 000 mg/L），IgG3 864 mg/L（正常范圍：220～1 760），IgG4＞1 550 mg/L（正常范圍：40～870 mg/L）。診斷為：雙眼肌炎型炎性假瘤。給予口服強的松40 mg治療，連續(xù)服用2 周，患者自訴眼部及支氣管哮喘病情有好轉(zhuǎn)，自行停藥后眼部病情反復(fù)。1 年前患者眼部癥狀加重，遂至我院就診，入院后查體示：雙側(cè)腮腺可見且觸及腫大。視力示：右眼為0.4，矯正-0.50×65=0.6；左眼為0.5，矯正+0.50×15=0.8。眼壓示：右眼為12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；左眼為11 mmHg。眼位正位。雙眼球高度突出，眼瞼及眶周腫脹明顯，球結(jié)膜血管怒張充血，部分球結(jié)膜突出瞼裂外（見圖1）。眼球突出度示：右眼為28 mm，左眼為29 mm，眶距為120 mm。眼球運動：雙眼上轉(zhuǎn)、內(nèi)轉(zhuǎn)、外轉(zhuǎn)明顯受限。眼眶CT檢查示：雙側(cè)眼瞼及眶周腫脹，眼外肌明顯增粗，視神經(jīng)略增粗（見圖2）。眼眶磁共振平掃+增強檢查示：雙側(cè)淚腺彌漫性腫大，眶下神經(jīng)增粗，T1WI呈等或稍高信號，T2WI呈略高信號，增強后明顯強化（見圖3）。胸部CT平掃檢查示：雙肺支氣管輕度擴張。涎腺彩色多普勒超聲檢查示：雙側(cè)腮腺內(nèi)可見多發(fā)淋巴結(jié)。免疫球蛋白、補體、免疫球蛋白IgG4檢測結(jié)果示：免疫球蛋白A為860 mg/L，免疫球蛋白G為32 600 mg/L，免疫球蛋白M為970 mg/L，補體C3為491 mg/L，補體C4＜67 mg/L，免疫球蛋白IgG4為19 800 mg/L，IgG4/IgG為60.74%。甲狀腺功能檢查、抗核抗體譜（Antinuclear antibody spectrum，ANAs）、肝腎功能等均未見異常。肝膽胰脾腎彩色多普勒超聲檢查示：胰腺無腫大，脾臟、腎臟未見異常。甲狀腺彩色多普勒超聲檢查正常。

圖1.雙眼IgG4相關(guān)性眼病患者眼部外觀雙側(cè)眼球高度突出，眼瞼及眶周腫脹明顯，球結(jié)膜充血水腫Figure 1.Appearance of a patient with bilateral IgG4-related ocular disease (IgG4-ROD).High bilateral protrusion of the eyeball,severe swelling of the eyelid and periorbital area,bulbar conjunctiva congestion and edema.

圖2.雙眼IgG4相關(guān)性眼病眼眶CT檢查雙眼眼外肌彌漫性增粗，外直肌增粗明顯（白色箭頭所示）Figure 2.CT examination of the orbit in a patient with bilateral IgG4-ROD.The CT shows diffuse enlargement of the bilateral extraocular muscles,and obvious enlargement of the external rectus (indicated by white arrow).

圖3.雙眼IgG4相關(guān)性眼病眼眶磁共振檢查雙側(cè)淚腺彌漫性腫大，眶下神經(jīng)增粗（白色箭頭所示），眼外肌明顯增粗Figure 3.Magnetic resonance examination of the orbit in a patient with bilateral IgG4-ROD.The MRI shows diffuse enlargement of the bilateral lacrimal glands,enlargement of the infraorbital nerve (indicated by white arrow),and obvious enlargement of the extraocular muscles.

入院后，全身給予甲強龍80 mg靜脈注射，抗炎治療，3 d后減量至40 mg靜脈注射，維持3 d，改口服醋酸潑尼松片40 mg每日晨起頓服。期間患者雙側(cè)腫大腮腺較入院減小，雙眼瞼及眶周腫脹較入院明顯減輕，下瞼皮膚松弛。為進(jìn)一步明確診斷及有效清除局部病變以解除組織壓迫，于2020年6月29日在局部麻醉下行左眼眼眶腫物切除活檢術(shù)+淚腺腫物部分切除術(shù)，術(shù)中切除眶部淚腺組織大小約0.9 cm×0.8 cm×0.8 cm及部分眶脂肪組織，并送病理檢查。術(shù)后組織病理學(xué)檢查顯示（左眼淚腺）慢性硬化性淚腺炎，間質(zhì)纖維組織增生，部分伴有席紋狀纖維化，內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。免疫組織化學(xué)檢查顯示CD3（部分+），CD20（部分+），CD138（漿細(xì)胞+），CD38（漿細(xì)胞+），IgG4陽性細(xì)胞＞10個/高倍視野（High power field，HPF），IgG4+/IgG+細(xì)胞＞50%（見圖4）。診斷為IgG4 相關(guān)性眼?。↖gG4-related ocular disease，IgG4-ROD）。術(shù)后視力、眼壓均正常，于術(shù)后第3天出院，出院后給予口服醋酸潑尼松片40 mg 每日晨起頓服，每2周遞減5 mg，維持量20 mg。術(shù)后1個月復(fù)查眼球突出度示：右眼為24 mm，左眼為25 mm，眶距為120 mm。眼球運動受限較前明顯好轉(zhuǎn)。免疫球蛋白IgG4檢測結(jié)果示：免疫球蛋白G為9 500 mg/L，免疫球蛋白IgG4為2 250 mg/L，IgG4/IgG為23.68%。目前隨訪中。

圖4.IgG4相關(guān)性眼病瘤體組織病理圖片A：淚腺組織間質(zhì)纖維組織增生（黑色箭頭所示），并有大量炎性細(xì)胞浸潤（HE×100）；B：炎性細(xì)胞由大量淋巴細(xì)胞（白色箭頭所示）、漿細(xì)胞組成（HE×400）；C：可見大量IgG陽性細(xì)胞（紅色箭頭所示）（SP×400）；D：IgG4陽性細(xì)胞占比較高（黃色箭頭所示）（SP×400）Figure 4.Pathological images from a patient with IgG4-ROD.A:The lacrimal gland has hyperplasia of the fibrous tissue (indicated by black arrow) with numerous inflammatory cell infiltrations (HE×100).B:The inflammatory cells consisted of abundant lymphocytes (indicated by white arrow),and plasma cells (HE×400).C:A large number of IgG-positive plasma cells are present (indicated by red arrow) (SP×400).D:Higher proportion of IgG4-positive plasma cells are present (indicated by yellow arrow) (SP×400).

討論：

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種與IgG4淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為全身多器官的彌漫性或局灶性腫大，伴有血清IgG4水平升高和IgG4+漿細(xì)胞浸潤[1]。常見受累器官包括胰腺、淚腺、腮腺、肝臟、膽管、肺及淋巴結(jié)等。IgG4-ROD是IgG4-RD累及眼部的特殊類型，任何眼眶組織均可受累，以淚腺最常受累。常表現(xiàn)為眼瞼腫脹、突眼、復(fù)視、斜視等，臨床表現(xiàn)受其病變部位影響，易與炎性假瘤（Orbital inflammatory pseudotumor，OIP）、甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroidassociated ophthalmopathy，TAO）、淋巴瘤等眼眶疾病相混淆[2]。

本例患者主要的臨床特征為雙側(cè)淚腺對稱性無痛性腫大，伴多條眼外肌腫大和眶下神經(jīng)明顯增粗，合并哮喘和鼻竇炎病史，尚無全身不適癥狀。其血清檢查IgG4 10倍以上升高，病變組織纖維化，內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，免疫組織化學(xué)染色顯示IgG4 陽性細(xì)胞，且IgG4+/IgG+細(xì)胞比值升高。根據(jù)2015 年日本學(xué)者提出的IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，可以確診為IgG4-ROD。有研究報道，部分IgG4-ROD患者同時患有過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎[4]。本例患者合并哮喘病史多年，同時具有IgG4-ROD特征性的影像學(xué)表現(xiàn)——眶下神經(jīng)增粗[5，6]，視力未受影響，且無感覺障礙。有學(xué)者認(rèn)為，眶下神經(jīng)受累可能是眶內(nèi)炎性浸潤所致，淋巴細(xì)胞浸潤神經(jīng)外膜，未累及內(nèi)部神經(jīng)纖維，并非神經(jīng)病變[7]。

本例患者血清IgG4水平明顯高于正常水平，給予手術(shù)切除局部病變聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，1個月后復(fù)診發(fā)現(xiàn)眼眶組織腫脹明顯消退（見圖5），血清IgG4水平顯著下降，但仍稍高于正常水平，臨床癥狀體征明顯改善。該患者對糖皮質(zhì)激素治療敏感，但不能排除隨病情進(jìn)展導(dǎo)致其他器官受累的可能。長期的激素治療存在較多的不良反應(yīng)，且在逐漸減量及停藥過程中易復(fù)發(fā)。因此，對于IgG4-ROD患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展需要長期密切隨訪。有研究表明，發(fā)病時IgG4水平低或纖維化明顯的患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感[8]。

總之，IgG4-ROD的發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)各異，治療方案仍存在較大的爭議，仍需更深入的研究。臨床醫(yī)師需提高對該病的認(rèn)識，關(guān)注患者全身情況，充分結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及組織病理學(xué)檢查來協(xié)助診斷，減少漏診、誤診，以避免不必要的治療。

圖5.雙眼IgG4相關(guān)性眼病患者術(shù)后1個月眼部外觀雙側(cè)眼瞼及眶周腫脹明顯消退，球結(jié)膜充血明顯減輕Figure 5.Postoperative appearance after 1 month of a patient with bilateral IgG4-ROD.Bilateral eyelid and periorbital swelling have significantly subsided,and the congestion of the bulbar conjunctiva shows an obvious decrease.

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明崔夢琪：采集數(shù)據(jù)，負(fù)責(zé)撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。羅琳、張昱：參與收集數(shù)據(jù)。劉夫玲：負(fù)責(zé)選題、設(shè)計、資料分析和解釋；對文章的知識性內(nèi)容做批判性審閱