王邑塵,張進(jìn)威,劉玲燕,肖葦航,李明洲,李學(xué)偉,馬繼登,*

（1.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)畜禽遺傳資源發(fā)掘與創(chuàng)新利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國四川 成都 611130;2.重慶市畜牧科學(xué)院,中國重慶 402460）

人胎肺的發(fā)育開始于妊娠26 d左右,首先在原始前腸上形成肺芽,而后肺芽不斷生長、分支[1],在出生前完成上皮細(xì)胞的分化,產(chǎn)生表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant,PS）。出生后肺泡繼續(xù)增殖,體積和表面積增加,肺部毛細(xì)血管網(wǎng)逐漸成熟[2]。肺的成熟過程受到諸多因素的調(diào)節(jié),其中雄激素（androgen）在分支形態(tài)發(fā)生、PS產(chǎn)生等過程中都發(fā)揮重要作用。同時(shí),男性的肺部發(fā)育通常較緩于女性。在肺臟中廣泛分布的雄激素受體（androgen receptor,AR）[3]為雄激素參與肺部發(fā)育提供支持。臨床證據(jù)顯示,2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019,COVID-19）[4]、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome,NRDS）、慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）、哮喘、肺癌等肺部疾病均表現(xiàn)出性別差異。這說明雄激素不僅參與性別分化和維持性征,同時(shí)在肺臟的發(fā)育和功能完善上也發(fā)揮重要作用。研究雄激素對(duì)非生殖器官的作用,可進(jìn)一步豐富性激素的功能,使人們著力探究來源于性器官的睪酮（testosterone,T）等性激素如何以某種方式或途徑影響非生殖器官,同時(shí)也有助于進(jìn)一步了解機(jī)體發(fā)育過程中性腺和肺部的發(fā)育情況,探究具有性別差異的肺部疾病如何受到雄激素影響,為疾病的產(chǎn)生及治療提供理論基礎(chǔ)。本文綜述了雄激素對(duì)肺發(fā)育及肺部不同結(jié)構(gòu)的影響,討論了雄激素對(duì)肺功能紊亂的致病機(jī)理,這些內(nèi)容進(jìn)一步闡釋了雄激素對(duì)肺部組織的功能作用,可為研究雄激素非生殖相關(guān)的作用機(jī)制和闡釋性別差異疾病提供參考。

1 肺部的發(fā)育和功能

肺是動(dòng)物呼吸系統(tǒng)的重要器官,是與外界進(jìn)行氣體交換的場所。肺組織分實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分,實(shí)質(zhì)由肺內(nèi)支氣管的各級(jí)分支及其終端的大量肺泡組成,間質(zhì)由結(jié)締組織及血管、淋巴管和神經(jīng)等組成。人體肺部的發(fā)育始于妊娠4周,持續(xù)到成年,可以分為5個(gè)階段,即胚胎期、假腺體期、小管期、囊狀期以及肺泡期（表1）。具體來說:胚胎發(fā)育至4周左右時(shí),內(nèi)胚層卷曲形成原始消化管,其腹側(cè)上皮細(xì)胞外翻形成原始肺芽,原始肺芽分支到消化管兩側(cè)形成兩個(gè)肺芽,同時(shí)上皮細(xì)胞進(jìn)入周圍的間充質(zhì),在間充質(zhì)的誘導(dǎo)下開始不斷分支,第5周出現(xiàn)段支氣管,同時(shí)心臟延伸出肺動(dòng)脈,在肺芽周圍形成毛細(xì)血管網(wǎng);第7周結(jié)束后,肺部發(fā)育成類似管狀腺體的形態(tài),即假腺體期,這一時(shí)期氣管繼續(xù)分支,同時(shí)氣管壁細(xì)胞分化,形成軟骨和支氣管平滑肌等結(jié)構(gòu);16周進(jìn)入小管期,立方上皮細(xì)胞分化為Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar typeⅠcell,ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar typeⅡcell,ATⅡ）,ATⅠ細(xì)胞變得更薄,與毛細(xì)血管共同形成氣血屏障,24周時(shí)即可檢測到PS;30周左右進(jìn)入囊狀期,該時(shí)期是肺部發(fā)育的重要階段,PS開始分泌到氣管腔內(nèi),平滑肌細(xì)胞前體開始構(gòu)建彈性纖維和膠原纖維的纖維網(wǎng)絡(luò),為之后的肺泡期做準(zhǔn)備;肺泡期是肺部發(fā)育的最后階段,主要對(duì)肺泡、肺血管等進(jìn)行完善,出生時(shí)肺部并沒有發(fā)育完全,大約80%的肺泡都是在出生后發(fā)育成的,這一階段可持續(xù)到成年[2,5～8]。

表1 肺的發(fā)育階段[5～6]Table 1 Lung development stages[5～6]

2 雄激素及其受體

2.1 雄激素的產(chǎn)生

雄激素屬于類固醇激素,是雄性激素的總稱,主要包括T、雙氫睪酮（dihydrotestosterone,DHT）等。雄激素在雄性和雌性體內(nèi)都存在,雄性主要由睪丸分泌,而雌性主要由腎上腺皮質(zhì)及卵巢分泌[9]。雄激素從膽固醇逐步合成加工而來。膽固醇通過位于線粒體膜中的P450側(cè)鏈裂解酶轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮。孕烯醇酮可以轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone,DHEA）,DHEA經(jīng)3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-HSD）進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮或經(jīng)17β-HSD轉(zhuǎn)化為T[10～11]。T可以經(jīng)由5α-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT,其生物活性比T高[12]。肺中的雄激素來源可大致分為兩種,一是來源于循環(huán)雄激素,在男性胎肺中第9周就可以觀察到來源于睪丸的循環(huán)雄激素[13],另外,人胎肺具有通過17β-HSD5的表達(dá)從循環(huán)前體合成雄激素的能力,同時(shí)特定的細(xì)胞類型可以通過17β-HSD2的表達(dá)促進(jìn)雄激素的失活[14]。

2.2 雄激素的作用機(jī)制

AR屬于核受體超家族中的類固醇受體,一般由3個(gè)主要功能域組成:N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（N terminal domain,NTD）、DNA 結(jié)合區(qū)（DNA binding domain,DBD）、配體結(jié)合區(qū)（ligand binding domain,LBD）[15]。在大多數(shù)情況下,T及其代謝產(chǎn)物5α-DHT通過與AR結(jié)合來觸發(fā)作用。正常情況下,AR與熱休克蛋白（heat shock protein,HSP）形成復(fù)合物以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)T或DHT進(jìn)入胞質(zhì)后,AR經(jīng)歷構(gòu)象變化,從原來的復(fù)合物上解離,形成有活性的單體并進(jìn)入細(xì)胞核[16],二聚化后招募共激活因子,結(jié)合相應(yīng)靶基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)存在的雄激素響應(yīng)元件（androgen response element,ARE）,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄[17]。雄激素調(diào)節(jié)的靶基因廣泛參與多種生理生化過程,如影響肺臟的脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖[18]和氧的運(yùn)輸[19]等。雄激素除了通過經(jīng)典的基因組途徑發(fā)揮功能外,還可通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）或與性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）結(jié)合等非基因組途徑發(fā)揮調(diào)控效應(yīng)[20]。

3 雄激素對(duì)肺發(fā)育的影響

3.1 支氣管樹

支氣管樹是肺部的重要組成部分,為氣體交流提供了必要通道。支氣管的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程,簡單來說,肺芽（肺部）伸長并開始重復(fù)分支,向周圍的間充質(zhì)中生長,每個(gè)分支都會(huì)產(chǎn)生新一代氣管[21],從支氣管（第1級(jí)）至肺泡（24級(jí)）,這種分支管道共同構(gòu)成肺臟的支氣管樹。整個(gè)支氣管樹的形成依賴于分支形態(tài)發(fā)生,這一過程涉及上皮-間充質(zhì)相互作用模式、細(xì)胞增殖和分化等重要過程[22]。

3.1.1 支氣管上皮

支氣管上皮是AR表達(dá)的部位之一,在分支形態(tài)發(fā)生過程中發(fā)揮作用[3],為雄激素對(duì)支氣管樹的調(diào)控提供基礎(chǔ)。分支形態(tài)發(fā)生主要存在于小鼠的假腺體期（GD 9.5～16.5）[23]。Levesque 等[24]在研究DHT對(duì)體外培養(yǎng)胎肺的影響中發(fā)現(xiàn),雄激素可以通過AR途徑調(diào)控細(xì)胞增殖和程序性死亡,進(jìn)而促進(jìn)分支形態(tài)發(fā)生,該團(tuán)隊(duì)推測這種機(jī)制可能是由于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因c-Myc受到雄激素調(diào)控,但并未對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證;后來Wang等[25]的研究證明,AR可以作用于c-Myc基因的增強(qiáng)子;直到2013年,Ni等[26]在大汗腺癌的研究中闡明了雄激素通過AR影響c-Myc基因的機(jī)制,這才為Levesque等的推測提供了理論基礎(chǔ)。肺的大多數(shù)上皮細(xì)胞由上皮祖細(xì)胞迅速增殖并分化而來[27],因此保證上皮細(xì)胞在合適的時(shí)間分化為行使各自功能的細(xì)胞群體對(duì)于肺部的發(fā)展非常重要。這一過程受到諸多因素的調(diào)節(jié),例如miR-92a-1-5p。miR-92a-1-5p的作用是保持祖細(xì)胞的增殖狀態(tài),然而,在GD 17時(shí)miR-92a-1-5p被雄激素下調(diào)[18],這可能意味著在該關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn),雄激素促進(jìn)上皮細(xì)胞由增殖向分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變;與此同時(shí),小鼠肺中的雄激素水平在GD 16左右開始明顯升高[28],推測這種抑制效果可能存在劑量效應(yīng),即較高水平的雄激素會(huì)下調(diào)miR-92a-1-5p,從而促進(jìn)氣管結(jié)構(gòu)的發(fā)展。當(dāng)然,這種推測還需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）在肺發(fā)育的假腺體期也起到至關(guān)重要的作用。間質(zhì)產(chǎn)生的FGF10[29]可以通過上皮成纖維細(xì)胞生長因子受體2b（fibroblast growth factor receptor 2b,FGFR2b）發(fā)出信號(hào),以促進(jìn)上皮增殖和分化[30],而FGF10同樣受到雄激素的調(diào)控[31]。

3.1.2 氣道平滑肌

氣道平滑?。╝irway smooth muscle,ASM）具有調(diào)節(jié)氣道口徑的作用[32],同時(shí)也參與分支形態(tài)的構(gòu)建[33]。ASM劇烈收縮是哮喘癥狀的主要表現(xiàn)。近幾年關(guān)于雄激素對(duì)ASM作用的研究越來越多[34～40]（表2）。Kouloumenta等[34]針對(duì)兔的研究顯示,T可以以非基因組方式松弛乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）或卡巴膽堿（carbamylcholine,CCh）預(yù)收縮的ASM,這種作用方式似乎是建立在氣道上皮細(xì)胞完整的條件下,因?yàn)槠錂C(jī)械去除氣道上皮層可以降低松弛效果。但是,在Bordallo等[35]的研究中上皮移除不會(huì)改變牛氣管中的雄激素松弛效應(yīng),這與Kouloumenta等的結(jié)果矛盾,另外,該研究還提出了雄激素通過阻斷電壓門控的鈣通道（voltageoperated Ca2+channel,VOCC）引起ASM松弛的可能性。隨后,Montao等[36]慢慢闡明了雄激素對(duì)ASM的作用機(jī)制,證明了T主要通過阻斷PLCβ-IP3信號(hào)通路,減少由CCh等激動(dòng)劑造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的泵出,從而舒張已經(jīng)收縮的ASM。然而,不同雄激素的作用方式也有差異,5β-DHT對(duì)KCl誘導(dǎo)的ASM收縮的抑制比T更強(qiáng)烈[37],其主要通過L型電壓門控Ca2+通道來控制胞外Ca2+內(nèi)流。不同雄激素之間的調(diào)控差異可能與其構(gòu)象有關(guān),5β-DHT特有的構(gòu)象使其更容易與電壓門控通道作用[38]。

表2 雄激素對(duì)ASM的影響Table 2 The effects of androgens on ASM

此外,雖然ASM細(xì)胞存在AR的表達(dá)[41],但雄激素可能主要通過非基因組途徑對(duì)ASM發(fā)揮作用,因?yàn)槠浞磻?yīng)時(shí)間通常較短（數(shù)秒至數(shù)分鐘[42]）,不足以讓相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄[43]。但也有研究認(rèn)為,在哮喘、炎癥過程中表達(dá)增加的AR可以通過基因組的方式下調(diào)Ca2+,從而緩和氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness,AHR）[44]。雄激素是否以不同的方式作用于ASM還有待研究。

3.2 肺泡

肺泡包含兩種上皮細(xì)胞類型,即Ⅰ型（ATⅠ）和Ⅱ型（ATⅡ）肺泡上皮細(xì)胞。ATⅠ細(xì)胞形成大部分上皮細(xì)胞,主要行使氣體交換功能,參與構(gòu)成氣血屏障,但沒有增殖能力;ATⅡ細(xì)胞僅占外周肺細(xì)胞的約15%,可以增殖分化成為ATⅠ細(xì)胞,同時(shí)具有分泌功能,可以分泌PS以降低肺泡的表面張力,通過防止肺泡塌陷來減少呼吸功[19]。

3.2.1 肺泡發(fā)育

PS分泌過程受影響的典型癥狀是NRDS,該癥狀有性別差異,多發(fā)生在男性早產(chǎn)兒當(dāng)中。PS主要由磷脂組成,在呼氣時(shí)起到保持肺泡穩(wěn)定性的重要功能。PS含有4種蛋白質(zhì):SP-A、SP-B、SP-C和SP-D,它們?cè)赑S顆粒的適當(dāng)包裝、維持肺泡完整性、肺泡損傷修復(fù)[45～46]以及肺的免疫防御系統(tǒng)[47]中起關(guān)鍵作用。ATⅡ細(xì)胞的成熟與PS的分泌受成纖維細(xì)胞和鄰近ATⅡ的細(xì)胞間通訊調(diào)節(jié)[48],各種調(diào)節(jié)因子刺激ATⅡ細(xì)胞成熟并產(chǎn)生PS[49],例如:表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF）有利于細(xì)胞間的通訊,可以促進(jìn)胎兒肺ATⅡ細(xì)胞成熟[50]。近年來,越來越多的證據(jù)表明雄激素參與調(diào)控ATⅡ細(xì)胞分泌PS的過程。Lee等[48]的研究發(fā)現(xiàn),DHT通過激活SRC增加EGF通路的活性,以促進(jìn)胎兒ATⅡ細(xì)胞成熟。相關(guān)研究報(bào)道,肺PS中磷脂的合成可能依賴于雄激素的刺激[51]。此外,有研究認(rèn)為,雄激素可以作用于成纖維細(xì)胞,延緩成纖維細(xì)胞與ATⅡ細(xì)胞間的通訊調(diào)節(jié)[49];Klein等[52]的研究證明,在胎兒發(fā)育過程中雄激素會(huì)降低EGF與受體的結(jié)合活性;Bresson等[31]發(fā)現(xiàn),雄激素通過Klf5基因影響轉(zhuǎn)化生長因子-β （transforming growth factor-β,TGF-β）途徑和PS中板層小體的形成;Bouhaddioui等[18]認(rèn)為,雄激素可以促進(jìn)Creb1的表達(dá),并通過miR-130a下調(diào)Zeb2的表達(dá),參與ATⅠ、ATⅡ上皮細(xì)胞的分化。上述研究結(jié)果顯示了雄激素對(duì)肺泡發(fā)育的復(fù)雜影響,而非僅局限于促進(jìn)或抑制。

目前來看,雄激素對(duì)肺部發(fā)育的影響更像是機(jī)體自身的調(diào)控現(xiàn)象,因?yàn)榉紊掀け旧硪簿哂挟a(chǎn)生雄激素的能力,在ATⅡ細(xì)胞分化成熟及PS分泌的同時(shí),17β-HSD5[34]、17β-HSD2[53]和雄激素[5]的水平也在上升。有研究人員針對(duì)這一現(xiàn)象做出推測:雄激素對(duì)ATⅡ細(xì)胞的作用是調(diào)節(jié)其成熟狀態(tài)的正常生理過程,低水平的雄激素促進(jìn)肺泡發(fā)育,高水平的雄激素則出現(xiàn)抑制效果,17β-HSD5和17β-HSD2在ATⅡ細(xì)胞成熟時(shí)表達(dá)上升是為了控制雄激素水平,而男性的肺相比于女性的肺發(fā)育延遲則可能是由于男性除ATⅡ細(xì)胞自身來源之外的雄激素[54]。這一推測有別于人們常認(rèn)為的雄激素在肺泡成熟中的抑制作用,一定范圍內(nèi)的雄激素是否有益于肺泡發(fā)育值得進(jìn)一步探究。

另外,出生于37周前的早產(chǎn)嬰兒,通常肺部發(fā)育不足[55],提前暴露在O2中可能導(dǎo)致氧化損傷[56],而且還會(huì)影響肺泡發(fā)育以及免疫系統(tǒng)等[57],這可能會(huì)影響ATⅡ細(xì)胞的發(fā)育,導(dǎo)致PS未產(chǎn)生或量不足時(shí)雄激素就已經(jīng)開始對(duì)其進(jìn)行負(fù)調(diào)控,這或許可以解釋NRDS在男性早產(chǎn)兒中的高發(fā)病率。此外,有研究探究了O2和雄激素對(duì)肺發(fā)育的影響,發(fā)現(xiàn)無論高氧（80%）還是正常情況下抗雄激素氟他胺都會(huì)阻礙肺部發(fā)育,而外源施加DHT會(huì)加重高氧對(duì)肺部的影響[58],這提示雄激素參與調(diào)控高氧對(duì)肺部的影響。另有研究報(bào)道,降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）在大鼠性器官中顯示出雄激素依賴性[59],而CGRP可以降低高氧對(duì)肺部的損傷[60],但雄激素是否可以通過CGRP影響肺部高氧損傷還有待驗(yàn)證。

總之,以往普遍認(rèn)為的雄激素抑制肺泡發(fā)育的觀點(diǎn)似乎受到了挑戰(zhàn),相反,適量的雄激素可能有助于肺泡發(fā)育,當(dāng)雄激素水平達(dá)到一定程度時(shí)開始顯現(xiàn)抑制肺泡發(fā)育的效果,這一觀點(diǎn)或許可為NRDS的治療等提供新的思路,值得進(jìn)一步探究。

3.2.2 肺泡液體清除

肺泡液體清除（alveolar fluid clearance,AFC）在新生兒適應(yīng)空氣呼吸和消除肺水腫等方面有重要意義,AFC不足也會(huì)導(dǎo)致NRDS。該過程由ATⅠ和 AT Ⅱ細(xì)胞的 Na+轉(zhuǎn)運(yùn)驅(qū)動(dòng)[61～62]。Na+先通過位于ATⅠ和ATⅡ細(xì)胞頂側(cè)的上皮Na+通道（epithelial sodium channel,ENaC）進(jìn)入上皮細(xì)胞,然后通過基底側(cè)的Na-K-ATP泵進(jìn)入肺微循環(huán),這種離子轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)產(chǎn)生滲透驅(qū)動(dòng)力,導(dǎo)致流體通過水通道蛋白5（aquaporin 5,AQP5）并沿滲透梯度向下,由肺泡吸收進(jìn)入間質(zhì)或血流中[63～64]。

肺泡Na+轉(zhuǎn)運(yùn)存在性別差異,雄性胎兒的肺泡細(xì)胞Na+轉(zhuǎn)運(yùn)活性通常低于雌性。有研究發(fā)現(xiàn),雄激素可能會(huì)導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞中的ENaC和Na-K-ATP酶亞基表達(dá)水平降低,但性別間的差異更多的是源于雌性中雌激素的影響[65]。Haase等[66]的研究證明,DHT會(huì)降低肺泡上皮細(xì)胞中ENaC和Na-K-ATP酶亞基的mRNA表達(dá),但抑制效果不明顯,而T對(duì)這一過程無影響。這無法確定雄激素對(duì)ENaC的影響。不過,鑒于α-ENaC的啟動(dòng)子序列中確實(shí)存在ARE[67],本文作者查閱了在其他組織中的相關(guān)研究以提供一些線索:對(duì)睪丸切除的大鼠進(jìn)行T治療可以增加腎臟中ENaC mRNA的表達(dá),施用氟他胺則會(huì)抑制這一過程[68],相反,在雌性大鼠腎臟中DHT會(huì)抑制ENaC亞基的表達(dá)[69],這些研究結(jié)果雖然相矛盾,但至少表明雄激素可以通過AR途徑影響ENaC,不同的結(jié)果可能源于不同性別之間的差異。目前,關(guān)于雄激素對(duì)AFC的影響的相關(guān)文獻(xiàn)不多,兩者之間存在怎樣的調(diào)控仍需進(jìn)一步探究。

3.3 免疫細(xì)胞

肺部行使著與外界進(jìn)行氣體交換的功能,與外界空氣接觸頻繁?？諝庵泻写罅康姆蹓m、細(xì)菌等物質(zhì),雖然有鼻腔作為防御外界有害物質(zhì)的第一道防線,但仍有一些有害物質(zhì)進(jìn)入肺部,進(jìn)而引發(fā)哮喘等炎癥,所以保證肺部免疫細(xì)胞的正常功能尤為重要。關(guān)于雄激素如何影響免疫系統(tǒng)的研究頗多,本文僅針對(duì)雄激素對(duì)肺部免疫的影響,并以哮喘為主線進(jìn)行概述。

哮喘是氣道的慢性疾病,主要表現(xiàn)為支氣管免疫細(xì)胞高反應(yīng)性,即氣道狹窄、黏液產(chǎn)生過多等[70]。青春期前男性哮喘患病率較高,青春期后降低[71],其后隨著年齡的增長發(fā)病率再次升高[72]。這可以用體內(nèi)雄激素含量來解釋,青春期后雄激素含量明顯上升[73],而隨著年齡的增加,生殖機(jī)能下降,雄激素水平降低,故哮喘發(fā)病率再次提高。而且,雄激素的一些效應(yīng)機(jī)制也支持這一觀點(diǎn),例如:雄激素對(duì)ASM的松弛作用可能有助于增加氣管通氣能力;DHT可以通過AR促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化[74],降低炎癥反應(yīng);雄激素在正常狀態(tài)下會(huì)限制骨髓中Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞（type 2 innate lymphoid cell,ILC2）祖細(xì)胞的發(fā)育,控制ILC2數(shù)量,而在炎癥狀態(tài)下會(huì)抑制ILC2產(chǎn)生其他細(xì)胞因子[75]（如有產(chǎn)生黏液功能的IL-13[76]、控制嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞活化的IL-5[71]等）,進(jìn)而緩解哮喘。這體現(xiàn)了雄激素對(duì)TH2型哮喘的影響,然而,哮喘是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病[77],由諸多因素引起,涉及整個(gè)呼吸系統(tǒng),雄激素是否影響其他類型的哮喘以及作用于其他部位（如同樣有AR表達(dá)的鼻黏膜[78]）還無法確定。鑒于已有實(shí)驗(yàn)證明注射T可以緩解患者的哮喘癥狀,進(jìn)一步探究雄激素對(duì)哮喘的影響機(jī)制有助于誕生新的哮喘治療思路。

4 展望

越來越多的證據(jù)表明雄激素對(duì)肺的發(fā)育及功能有著復(fù)雜的影響,而不是人們?cè)?jīng)所認(rèn)為的減緩肺部發(fā)育。雄激素可以通過基因組和非基因組的方式作用于肺,同時(shí),參與細(xì)胞生長、凋亡、免疫功能、脂質(zhì)代謝[79]以及氧氣運(yùn)輸、鐵離子結(jié)合[19]等方面的基因也受到雄激素影響。本文對(duì)文獻(xiàn)[18]和[31]的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合（圖1）,以期更直觀地體現(xiàn)受到雄激素促進(jìn)（綠色）或抑制（紅色）調(diào)控的基因,這些受影響的基因或功能在肺中所扮演的角色值得進(jìn)一步探究。目前,大多數(shù)研究著眼于肺中受到雄激素調(diào)控的DNA和mRNA,而關(guān)于雄激素如何影響lncRNA等其他非編碼RNA的研究較少。此外,單細(xì)胞測序等新技術(shù)在肺部中的應(yīng)用也越來越多,研究肺部不同細(xì)胞間的雄激素差異表達(dá)基因可以更為精確地找到雄激素的作用對(duì)象。

圖1 部分受到雄激素調(diào)節(jié)的基因（根據(jù)文獻(xiàn)[18]和[31]整合而成）雄激素直接或通過miRNA間接影響目的基因,綠色:促進(jìn);紅色:抑制。Fig.1 Partially androgen-regulated genes（based on References[18]and[31]）The target gene is directly affected by androgens or indirectly through miRNA.Green line:Promotion;Red line:Suppression.

性激素之間的相互影響也是值得探究的方面,例如T可在芳香化酶P450的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫糩80],這使得雄激素對(duì)肺部的影響過程更加復(fù)雜。探究不同性別肺部中性激素的作用差異有助于理清性激素與肺部之間的作用網(wǎng)絡(luò)。

此外,肺部疾病影響著人們的正常生活,相關(guān)疾病的治療方式備受人們關(guān)注,而多數(shù)對(duì)于肺部疾病的研究是在鼠中進(jìn)行的,豬作為接近人體構(gòu)造的模式動(dòng)物,對(duì)其進(jìn)行肺部疾病研究可以在一個(gè)更接近人體環(huán)境的條件下驗(yàn)證新治療方法的可能性,提供新的治療思路。

雖然本文未對(duì)肺癌與肺正常組織之間的差異進(jìn)行概述,但因?yàn)槿藗儗?duì)癌癥的重視,雄激素在肺癌方面的研究眾多。例如:在人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中,雄激素可以通過AR途徑對(duì)一些基因進(jìn)行調(diào)控[81],這說明雄激素對(duì)正常肺部和癌癥的調(diào)節(jié)有相似之處。探究雄激素對(duì)肺癌的作用以及肺癌與正常組織間的異同或許會(huì)在雄激素對(duì)肺的影響方面有新的見解。