郭慧明,王昆華

（1.昆明醫(yī)科大學國家衛(wèi)健委毒品依賴和戒治重點實驗室,中國云南 昆明 650500;2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科,中國云南 昆明 650032）

毒品成癮已成為世界各國共同面對的重大公共衛(wèi)生難題,其不僅對人體的正常生理機能及免疫功能造成嚴重破壞,損害身心健康,而且會引發(fā)一系列的社會問題。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019年世界毒品報告》顯示,阿片類藥物尤其是海洛因仍然是目前危害最大的成癮性毒品,2017年因吸毒死亡的585 000人中,2/3是由于吸食阿片類藥物。阿片類藥物成癮機制尚不清楚,但普遍認為其由人口、遺傳、社會心理和結(jié)構(gòu)/環(huán)境等因素共同決定[1],其中遺傳因素是決定藥物成癮易感性的重要原因之一,尤其是在海洛因成癮方面[2]。因此,本文就海洛因成癮的遺傳學最新研究進展進行綜述,以期為海洛因成癮的機制研究、新的海洛因成癮生物標志物和治療靶點的發(fā)現(xiàn)提供新的思路和理論參考。

1 遺傳因素與海洛因成癮

遺傳因素是海洛因成癮的重要影響因素,海洛因成癮的易感性有40%～60%與遺傳因素有關(guān)[3～5]。通常,藥物成癮具有家族聚集性,且男性比女性更易成癮[6]。此外,不同人種對毒品的依賴性也不同。大多數(shù)海洛因依賴者在第1次接觸阿片類藥物時不僅沒有愉悅感還會有惡心、嘔吐等不適,只有多次接觸直至成癮后,才會出現(xiàn)欣快感。個體從初次接觸海洛因到海洛因成癮的時程存在較大差異,并受到包括遺傳背景在內(nèi)的多重因素影響[7]。本實驗室對云南省吸毒人群進行調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn),海洛因成癮性不僅具有地域差異,還存在民族差異（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。以上研究結(jié)論均提示,遺傳因素在海洛因成癮性及成癮過程中發(fā)揮重要作用。

從20世紀90年代開始,人們就注意到遺傳因素在海洛因成癮中所占據(jù)的重要地位。研究者們通過雙胞胎研究、家系研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）,逐漸明確了遺傳因素在阿片類藥物成癮方面起到的重要作用。在雙胞胎研究領域影響最深遠的是Tsuang等[8]的研究,他們對1 874對同卵雙生子和1 498對異卵雙生子的藥物濫用情況進行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)同卵雙生子藥物成癮的一致性顯著高于異卵雙生子（82/331 vs.40/243,P<0.01）,這從側(cè)面證實,相較于環(huán)境因素,遺傳因素對藥物成癮的影響似乎更為顯著。一項對9個家系進行的回顧性研究得出結(jié)論,藥物成癮存在很強的家族效應[9]。Cadoret等[10]的一項收養(yǎng)研究表明,親生父母的反社會人格障礙預示著被收養(yǎng)者的反社會人格障礙和藥物濫用。需要指出的是,海洛因成癮的遺傳方式不符合孟德爾單基因遺傳規(guī)律,因為在雙生子成癮者中,藥物濫用次數(shù)、從藥物濫用到成癮的過程等表型均存在著高度的不一致性,這提示著多因子遺傳方式的存在[11]。

2 海洛因成癮相關(guān)的單核苷酸多態(tài)位點

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）廣泛存在于人類基因組中,指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性,是人類可遺傳變異中最常見的一種。一項基于大樣本并且?guī)в腥蚪M數(shù)據(jù)的、關(guān)于阿片類藥物依賴遺傳性的研究證實,近一半阿片類藥物（包括海洛因）依賴的易感性可歸因于常見的SNP[12]。

2.1 多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)基因

眾所周知,多巴胺（dopamine,DA）是與藥物成癮關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì),其位于中腦邊緣的獎賞通路,是各種成癮藥物作用的關(guān)鍵靶區(qū)。目前,多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)基因的SNP與藥物成癮,尤其是海洛因成癮的關(guān)系已受到廣泛關(guān)注。多巴胺受體（dopamine receptor,DR）大致可分為兩大類:1）D1樣受體,包括DRD1和DRD5;2）D2樣受體,包括DRD2、DRD3和DRD4。過去20年各種多巴胺受體SNP與海洛因成癮的相關(guān)性陸續(xù)被報道,近期研究主要集中在DRD2的TaqIA多態(tài)性上。TaqIA是一種常見的SNP（rs1800497）,位于與DRD2基因鄰近的ANKK1基因[13]。TaqIA的多態(tài)性與海洛因成癮的易感性相關(guān),海洛因成癮者往往呈現(xiàn)高TaqlAA1頻率[14]。國內(nèi)也有相關(guān)報道,TaqIA位點攜帶A1等位基因的中國漢族人群更易形成海洛因依賴[15]。A1等位基因可能是海洛因成癮的危險因素,其病理學基礎可能與慢性成癮患者紋狀體中DRD2密度降低相關(guān)。正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography,PET）研究顯示,與健康對照組相比,海洛因依賴者的紋狀體DRD2密度和突觸前多巴胺釋放顯著減少[16～17],低水平的DRD2可以觸發(fā)藥物尋求行為,并導致阿片類獎勵效應[18]。另有研究顯示,A1等位基因攜帶者（A1+:A1/A1）紋狀體中的DRD2密度較A2純合子（A1-:A2/A2）攜帶者更低[19],即A1等位基因攜帶者對獎勵的敏感性降低,他們會產(chǎn)生更強烈的沖動去尋求成癮性藥物,從而刺激多巴胺系統(tǒng),導致攜帶A1等位基因的個體明顯增加了阿片類藥物依賴的風險[20～21]。近期研究發(fā)現(xiàn),當接觸到與海洛因相關(guān)的線索時,攜帶A1等位基因的海洛因依賴者（A1+）和沒有攜帶A1等位基因的成癮者（A1-）的大腦反應不同,A1+成癮者在前額葉、中腦邊緣系統(tǒng)和視覺空間注意相關(guān)區(qū)域表現(xiàn)出了更高的藥物線索誘導的腦反應[22]。一項關(guān)于中國漢族DRD2與海洛因成癮相關(guān)性的研究揭示了與成癮相關(guān)的新的DRD2多態(tài)位點,該研究認為:與健康對照組相比,海洛因成癮者的rs6275 AA基因型頻率較低,而rs1125394的C等位基因頻率較高;單倍型分析顯示,DRD2基因的T-G-A（第1區(qū)）單倍型對海洛因成癮具有保護作用[23]。

DCC（deleted in colorectal cancer）是一種單程跨膜蛋白,屬于免疫球蛋白超家族,最初被鑒定為腫瘤預后標志物,隨后的研究發(fā)現(xiàn)其在中腦邊緣的多巴胺神經(jīng)元中表達,并作為netrin-1的受體,通過促進軸突的引導和遷移,控制內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)支配[24]。在青少年時期,內(nèi)側(cè)前額葉皮層中多巴胺連接的改善持續(xù)進行[25],若DCC表達異常將嚴重影響多巴胺回路的結(jié)構(gòu)和功能的成熟,進而影響成癮的易感性;成年后,DCC的異常表達同樣對藥物成癮造成影響,研究表明,DCC表達不足的成年小鼠對藥物獎賞效應的敏感性顯著降低[26]。有學者對DCC的SNP與其表達以及海洛因成癮易感性的相關(guān)關(guān)系進行了探索,發(fā)現(xiàn)位于DCC 3′非翻譯區(qū)（3′-untranslated region,3′-UTR）區(qū)域的SNPs rs12607853、rs2292043及rs16956878與DDC的表達相關(guān),并與海洛因成癮有很強的關(guān)聯(lián)性[27],其中rs12607853位點可與hsa-miR-422a靶向結(jié)合,在海洛因成癮過程中調(diào)控DCC的功能,這為新的阿片類成癮生物標志物或治療靶點的開發(fā)提供了參考[28]。

2.2 阿片受體相關(guān)基因

阿片受體（opioid receptor,OPR）相關(guān)基因包括OPRM1（opioid receptor mu 1）、OPRK1（opioid receptor kappa 1）、OPRD1（opioid receptor delta 1）和POMC（proopiomelanocortin）,它們均是海洛因成癮的候選基因[29]。μ型阿片受體基因OPRM1的SNP A118G與濫用海洛因有關(guān),在受試的118例歐洲高加索人群中,約90%的118G等位基因攜帶者是海洛因使用者[30]。在中國漢族人群中,OPRM1外顯子1（118A>G）SNP改變了μ型受體與阿片類物質(zhì)的相互作用,內(nèi)含子2（IVS2+31G>A）SNP與海洛因成癮者的海洛因攝入劑量相關(guān),同時攜帶118A>G和IVS2+3lG>A的AG單倍體成癮者的海洛因攝入量明顯高于其他成癮者[31]。在澳大利亞人群中,δ型阿片受體基因OPRD1的位點rs2236857和rs581111的GA單倍型提示更高的海洛因成癮風險[32]。Huang等[29]在801例中國漢族海洛因成癮者和530例對照中分析了阿片相關(guān)基因的10個多態(tài)性位點,發(fā)現(xiàn)OPRD1的rs2234918 C等位基因在海洛因成癮組中高表達,邏輯回歸分析進一步證實了這一發(fā)現(xiàn):C等位基因攜帶者的海洛因成癮風險是T/T純合子的1.42倍。此外,在海洛因成癮者中,OPRD1 rs2236857的T/T純合子比C等位基因攜帶者具有更嚴重的應激反應,該結(jié)果表明,OPRD1基因不僅在海洛因成癮的發(fā)病機理中起作用,而且還影響我國漢族人群海洛因成癮者對生活壓力的反應,具有風險基因型的患者可能需要其他社會及心理干預措施以預防復發(fā)。

美沙酮維持治療受阿片受體相關(guān)基因多態(tài)性影響,Fang等[33]對臺灣省344例接受美沙酮維持治療患者的OPRD1基因編碼區(qū)多態(tài)位點進行了檢測,發(fā)現(xiàn)rs204047位點的多態(tài)性與美沙酮劑量相關(guān),rs204047和rs797397位點的多態(tài)性與患者對美沙酮的反應相關(guān),提示OPRD1基因的變異直接影響美沙酮維持治療的效果。

強啡肽原（prodynorphin,PDYN）是強啡肽（dynorphin,DYN）相關(guān)肽的前體,其編碼基因定位于20號染色體短臂（20p13）[34～35],經(jīng)翻譯加工后表達DYNs。DYNs與κ阿片受體（κ-opioidreceptor,KOP;由OPRK1編碼）有高度親和性[36],其與KOP結(jié)合后可抑制多巴胺的釋放,控制情緒、動機和刺激-反應（習慣）形成的腦回路,并參與藥物尋求行為[37],在藥物成癮中起關(guān)鍵作用。PDYN的表達及其功能變化受SNP影響,研究發(fā)現(xiàn),在伊朗人群中PDNY rs910080 T>C變異體顯著增加了海洛因依賴的風險,但rs2281285 A>G和68 bp VNTR變異與海洛因依賴無關(guān)[38]。在高加索人群中,PDYN 68 bp重復基因型[根據(jù)重復數(shù)分類為:短-短（SS）、長-長（LL）和短-長（SL）]與海洛因成癮者首次使用海洛因的年齡相關(guān),與SS、SL基因型相比,LL基因型成癮者首次使用海洛因的年齡更大[39]。在中國漢族人群中,海洛因成癮風險與PDYN 68 bp VNTR的H等位基因顯著相關(guān),與LL基因型患者相比,HH基因型患者表現(xiàn)出更多的戒斷病例,基因-基因相互作用分析表明PDYN rs3830064、68 bp VNTR 與 OPRK1 rs16918842、rs3802279之間存在強相互作用,提示PDYN的多態(tài)性在海洛因成癮中具有重要作用[40]。

2.3 5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)基因

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是另一種與藥物成癮相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì),通過調(diào)節(jié)獎勵途徑中的多巴胺釋放參與海洛因依賴。研究發(fā)現(xiàn),5-HT和多巴胺與海洛因成癮以及復吸密切相關(guān),長期吸食海洛因患者的大腦中5-HT代謝物水平顯著下降,而5-HT系統(tǒng)功能障礙將導致毒品成癮者沖動、抑郁、行為抑制障礙等吸毒相關(guān)癥狀[41]。5-HT系統(tǒng)的功能及基因表達水平與5-HT系統(tǒng)相關(guān)基因的多態(tài)性有關(guān),既往已有大量報道證實了5-HT系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性與海洛因成癮易感性以及復吸時間間隔的相關(guān)性,近年來又有一些新的多態(tài)位點被鑒定出來。一項關(guān)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（5-hydroxytryptamine transporter,5-HTT）編碼基因兩個常見多態(tài)位點[連接啟動子區(qū)的5-httlpr和內(nèi)含子2（STin2）]與海洛因成癮相關(guān)性的薈萃分析發(fā)現(xiàn),5-httlpr的S等位基因與海洛因成癮相關(guān),且這種相關(guān)性在白色人種中更為顯著,存在種族差異,而STin2的多態(tài)性并不改變海洛因成癮的易感性[42]。

5-HT受體負責調(diào)節(jié)5-HT的合成和釋放,其基因多態(tài)性同樣與海洛因成癮易感性相關(guān)。既往研究表明,5-羥色胺受體1B（5-HT receptor subtype 1B,HTR1B）rs1156881多態(tài)位點和歐美人群海洛因成癮有極強的關(guān)聯(lián)性,G1180A的G等位基因則是海洛因成癮的保護因子[43～44]。在中國漢族人群中,G861C位點是與海洛因成癮顯著相關(guān)的多態(tài)位點,其中G等位基因是可能的風險因素[45]。新近的研究對其他5-HT受體多態(tài)性與海洛因成癮的關(guān)系進行了補充,Yin等[46]通過對中國漢族人群中HTR3B的7個SNPs與海洛因依賴的潛在關(guān)聯(lián)進行檢測發(fā)現(xiàn),rs1176746和rs1185027不同基因型在海洛因依賴者與健康對照者之間的分布存在顯著性差異,rs1176746 GG基因型和rs1185027 AA基因型攜帶者更易海洛因成癮,而rs1176746 GA基因型和rs1185027 AT基因型是海洛因成癮的保護因素。

2.4 酶相關(guān)基因

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是一種重要的功能性氨基酸,廣泛存在于腦灰質(zhì),作為機體最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),參與多種代謝活動,機體缺乏GABA時,會產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等不良情緒。谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase,GAD）是參與合成GABA的限速酶,由67 kD和65 kD兩種大小的亞型組成,這兩種亞型分別由GAD1和GAD2編碼,并在大多數(shù)腦區(qū)共同表達。Shi等[47]通過對801例海洛因成癮者的GAD多態(tài)位點進行檢測發(fā)現(xiàn),GAD1基因的多態(tài)性與海洛因成癮尤其是海洛因成癮后記憶損害相關(guān),并與美沙酮維持治療的日劑量相關(guān),而在大腦分布較多的GAD2基因的多態(tài)性卻與海洛因成癮無關(guān),具體原因有待進一步研究。

乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）是能被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì),是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中必不可少的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,對包括成癮在內(nèi)的許多神經(jīng)元功能具有調(diào)節(jié)作用。在巴基斯坦人群中,海洛因成癮者血漿中AChE的活性顯著高于對照組,AChE的rs17228602位點的基因多態(tài)性與該人群海洛因成癮顯著相關(guān)[48]。

丁基膽堿酯酶（butylcholinesterase,BChE）由肝臟合成,分布于血漿、皮膚細胞、平滑肌、大腦、腎臟和心臟[49],可對可卡因進行代謝解毒,也負責海洛因的部分代謝[50]。Munir等[51]對巴基斯坦海洛因成癮者的BChE活性以及BChE基因SNPs rs3495和rs1803274與成癮易感性的相關(guān)關(guān)系進行了研究,發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者的BChE活性顯著高于對照組,但未檢測到上述SNPs與成癮易感性相關(guān)。

當細胞暴露于美沙酮、嗎啡等阿片類藥物后,多種抗氧化酶基因的表達水平下調(diào)[52～53],提示氧化應激反應在藥物成癮中發(fā)揮重要作用。超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase 2,SOD2）是一種四聚體線粒體基質(zhì)酶,是機體主要的抗氧化酶之一,Boroumand等[54]對伊朗人群中442例海洛因成癮者和799例健康對照者進行了SOD2基因多態(tài)性與海洛因成癮相關(guān)關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)SOD2 rs2758339的AC和CC基因型以及rs5746136的AA基因型與海洛因成癮風險呈負相關(guān),但SOD2的多態(tài)性并不影響其表達水平。與此相反,SOD1啟動子區(qū)域Ins/Del的多態(tài)性卻只與SOD1的表達水平有關(guān),與海洛因成癮無關(guān)[55]。過氧化氫酶（catalase,CAT）同樣在機體氧化還原以及細胞解毒過程中發(fā)揮重要作用,研究者們對CAT的兩個多態(tài)位點A-21T和C-262T進行了檢測,發(fā)現(xiàn)CAT A-21T多態(tài)性的T等位基因與海洛因成癮風險呈正相關(guān),而TC單倍型基因攜帶者的CAT表達水平顯著升高[56]。并非所有接觸過海洛因的人都依賴海洛因,鈣依賴性/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（calcium-dependent/calmodulin-dependent protein kinaseⅡα,CamKⅡα）是一種參與長時程增強和突觸可塑性的關(guān)鍵酶,近期研究發(fā)現(xiàn),位于CamKⅡα基因組區(qū)域的遺傳變異可能與偶爾使用海洛因到正常使用的過渡時間有關(guān)[57]。

2.5 壓力相關(guān)基因

目前,越來越多的研究證實壓力和海洛因成癮之間有強而有力的相關(guān)關(guān)系[58～59],壓力使人更容易依賴海洛因,且更易出現(xiàn)戒斷后復吸[60],而個體對壓力的反應存在較高的差異性,受遺傳和環(huán)境因素影響,其中遺傳因素主要取決于壓力相關(guān)基因的SNP。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)是下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis）的重要組成部分,與壓力及應激密切相關(guān),包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素受體（CRH receptor,CRHR）和促腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白（CRH-binding protein,CRHBP）[61]。研究發(fā)現(xiàn),CRHBP rs1875999位點的多態(tài)性與非裔美國人海洛因成癮有關(guān)[62],而其rs3792738位點的多態(tài)性可通過影響生活壓力預測海洛因的復發(fā)風險[63]。另有研究報道,CRHBP下游的SNP rs1500以及 SNP rs10482672（NR3C1）和 rs4234955（NPY1R/NPY5R）的相互作用有助于成癮者長期保持海洛因戒斷的能力[64]。

2.6 DNA修復相關(guān)基因

長期吸食海洛因?qū)a(chǎn)生活性氧,下調(diào)DNA修復通路相關(guān)基因,導致神經(jīng)元DNA損傷。另一方面,DNA修復通路相關(guān)基因在大腦中的異常表達以及基因的多態(tài)性將可能影響相關(guān)蛋白質(zhì)的生物活性,在海洛因成癮中發(fā)揮重要作用。研究者們首先對核苷酸切除修復（nucleotide excision repair,NER）涉及的基因XRCC4、Ku80和 DNA-PKcs的多態(tài)性與海洛因成癮的相關(guān)性進行了探索,發(fā)現(xiàn)XRCC4基因兩種常見的多態(tài)性位點（rs6869366和rs28360071）與海洛因成癮易感性相關(guān)[65]。人類著色性干皮病C組（xeroderma pigmentosum complementation group C,XPC）基因也是在大腦中表達的NER通路上的關(guān)鍵基因,針對伊朗442例海洛因成癮者和795例對照進行的研究發(fā)現(xiàn),XPC“Ala+Gln”單倍型與海洛因成癮有顯著的相關(guān)性,而且Ala499Val（rs2228000）多態(tài)性可能與首次接觸海洛因的年齡有關(guān)[66]。

3 討論與展望

遺傳因素作為影響海洛因成癮的重要因素,其相關(guān)研究有近30年的歷史,研究方法包括家系研究、雙生子研究和寄養(yǎng)子研究,但早期研究多為現(xiàn)象研究,缺乏機制探討,且進展較慢,隨著分子遺傳學的發(fā)展,基因多態(tài)性與成癮易感性的研究逐漸受到更多學者的重視。學者們結(jié)合海洛因成癮的病理和生理學機制研究成果,對可能與成癮相關(guān)的基因進行多態(tài)位點檢測,獲得了大量熱門的候選基因（表1）。

表1 海洛因成癮易感性相關(guān)的候選基因及多態(tài)位點Table 1 Candidate genes and polymorphic loci related to heroin addiction susceptibility

獎賞效應被認為是海洛因成癮的重要機制之一,于是學者們首先將研究重點放在與獎賞回路相關(guān)的多巴胺受體上,并成功在多個人種中發(fā)現(xiàn):多巴胺受體基因的多態(tài)性可通過多種途徑影響個體對海洛因的易感性。此外,海洛因是阿片類物質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有相應的阿片受體以及內(nèi)源性配體,故阿片系統(tǒng)相關(guān)基因也成為該研究領域的熱門候選基因,近20年來不斷有阿片系統(tǒng)相關(guān)的新的基因和多態(tài)位點在不同人種中被鑒定出與海洛因成癮易感性相關(guān)。隨著研究的深入,候選基因不再局限于與人類精神活動相關(guān)的基因,還涉及與機體代謝相關(guān)的基因、編碼海洛因代謝酶的相關(guān)基因、參與氧化還原的相關(guān)基因、機體心理壓力相關(guān)的基因以及DNA修復相關(guān)的基因?？傊?隨著GWAS等研究技術(shù)的興起,越來越多的與海洛因成癮易感性相關(guān)的基因及其多態(tài)位點被發(fā)掘,這為我們綜合分析海洛因依賴相關(guān)基因各多態(tài)性位點提供了可能。如果能夠?qū)χ饕嚓P(guān)基因的多態(tài)性位點進行連鎖分析,將有可能尋找到能早期預測個體成癮危險度的生物標志物,甚至發(fā)現(xiàn)治療靶點,從而制定個體化的防治方案。

然而,通過綜述不難發(fā)現(xiàn),SNP在不同族群中的一致性較差,在不同種族相同多態(tài)性位點研究中,人們得出的結(jié)論常不盡相同,究其原因可能是,海洛因成癮不僅受遺傳因素影響,還受到環(huán)境、心理社會等多種因素調(diào)節(jié),是一個復雜的受多因素調(diào)控的慢性腦病。未來的研究,若能立足于環(huán)境-基因交互作用模式,擴大樣本量,在不同社會、族群中對主要相關(guān)基因的多態(tài)性位點進行連鎖分析,將有可能尋找到能早期預測個體成癮危險度的生物標志物,甚至發(fā)現(xiàn)治療靶點,從而制定個體化的防治方案。

表觀遺傳學是目前研究的熱點,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),蛋白質(zhì)修飾、DNA甲基化、非編碼RNA修飾及染色質(zhì)重塑等表觀遺傳變化在人類疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。表觀遺傳學的研究有望為海洛因成癮的分子調(diào)控機制探索提供新視角,并為海洛因成癮的治療提供新方向和新思路。遺憾的是,在藥物成癮的遺傳學研究中,關(guān)于表觀遺傳因素對海洛因成癮易感性影響的研究較少。是某些關(guān)鍵基因的突變,引起蛋白質(zhì)表型的不同,進而導致個體成癮易感性出現(xiàn)差異？還是長期濫用海洛因,導致表觀遺傳的改變,進而出現(xiàn)各種生理病理的異常？有待進一步研究,這也為我們的后續(xù)研究留下了很大的空間。