陶偲鈺，唐潔，余澤云，王穎旎，羅云，武平

(成都中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，四川 成都 610075)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病，其以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的侵蝕性改變及進行性強硬和畸形,致殘率高。[1]當(dāng)前主流的RA治療以西醫(yī)藥物為主,但藥物副作用明顯，部分患者經(jīng)過長期藥物治療失去反應(yīng)性，高昂的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，成為臨床治療RA面臨的一大挑戰(zhàn)。[2]

艾灸療法作為一種傳統(tǒng)非藥物療法，自古即被醫(yī)家用于治療各科疾病，有“灸治百病”之說。近年來關(guān)于灸法在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中作用的研究與日俱增，從抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用為中心的外周機理的角度充分地證明艾灸是有效性和安全性并存的輔助治療手段。[3]故本文將近十年來艾灸治療RA的臨床和實驗研究結(jié)論與RA的治療目標(biāo)相對比，探討當(dāng)前研究階段類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用艾灸療法的可行性和科學(xué)性，以及下一階段的研究方向。

1 艾灸治療RA的臨床研究

近十年來各類關(guān)于艾灸治療RA的臨床研究都充分證明了艾灸療效確切，具有消炎止痛、安全便捷等物理療法優(yōu)勢(表1)。

表1 艾灸治療RA臨床研究

1.1 自身對照研究

有研究者[4]采用麥粒灸，通過分部選穴，即上部取大椎、至陽，下部取命門、腰陽關(guān)，以及局部腧穴治療RA。治療后發(fā)現(xiàn)患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、雙手握力等癥狀均有明顯緩解。也有研究者[5]采用隔姜灸治療，針對關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等主要癥狀，按輕、中、重分別計2、4、6分；針對關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵、關(guān)節(jié)喜暖惡寒等次要癥狀，按輕、中、重分別計1、2、3分，選用尼莫地平法將療效量化，最后得到總有效率97.30%。上述兩項研究均排除服用對癥藥物的患者，可證明艾灸有明顯的緩解疼痛、腫脹和改善關(guān)節(jié)活動的療效。

1.2 聯(lián)合治療研究

部分學(xué)者選用灸法配合常規(guī)藥物，與單純使用常規(guī)藥物進行對比研究。例如李平[6]等將112例患者分為治療組和對照組，兩組均口服洛索洛芬片,治療組在此基礎(chǔ)上在督脈穴進行隔附子餅灸治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛的改善及總有效率均優(yōu)于對照組，艾灸有增強非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug,NSAIDs)抗炎鎮(zhèn)痛的功效。另還有部分研究[7-9]選用甲氨蝶呤片(Methotrexate,MTX)為基礎(chǔ)藥物，治療組再施以灸法，同樣得出藥物配合灸法能有效改善RA患者的臨床癥狀及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的結(jié)論。小劑量的MTX為早期RA的單藥治療首選方案[10]，在此基礎(chǔ)上配合艾灸治療，能更大程度發(fā)揮其免疫抑制的功效。還有研究者[11]選用雷公藤多苷片為基礎(chǔ)藥物，設(shè)置真艾灸組和假艾灸組，得出前者在緩解RA患者癥狀及降低相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)方面明顯優(yōu)于后者。

1.3 平行對照研究

此外，還有研究者單獨使用灸法與臨床常規(guī)藥物進行對比試驗。郝鋒[12]等研究者觀察、比較不同療程隔姜灸和雷公藤多苷片對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效，得出隔姜灸能顯著控制并改善患者臨床體征和實驗室相關(guān)指標(biāo)，且較長療程(60 d)的治療效果明顯優(yōu)于較短療程(30 d)。在改善關(guān)節(jié)疼痛腫脹、壓痛的個數(shù)與程度，縮短晨僵時間方面隔姜灸優(yōu)于雷公藤多苷片。更有研究者[13]單獨使用改良溫和懸灸療法與西藥來氟米特片進行對比研究，發(fā)現(xiàn)灸法組有效率高于藥物組。以上列舉的研究雖然不能充分說明灸法能替代常規(guī)藥物治療，但為使用艾灸治療RA提供了一定的數(shù)據(jù)支持。

有研究表明[14]，獲得臨床緩解的早期RA患者相較于持續(xù)中度疾病活動的患者，在長期關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)以及功能致殘率方面明顯好轉(zhuǎn)，并且此類病人在強化治療中可以得到更好的療效。通過上文討論可知，灸法能起到緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、改善關(guān)節(jié)活動、緩解晨僵、降低相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)以及增強西藥療效的作用，使得RA患者獲得臨床緩解，進而說明早期介入艾灸輔助治療，能夠更快地實現(xiàn)控制臨床癥狀，降低疾病活動度，從而達(dá)到治療目標(biāo)。

2 艾灸治療RA相關(guān)機制研究

RA的發(fā)病機制復(fù)雜，主要與細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子以及信號通路息息相關(guān)。艾灸療法對與RA發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞、細(xì)胞因子以及信號通路三個方面的影響如下(表2)。

表2 艾灸治療RA相關(guān)機制研究

2.1 艾灸療法與相關(guān)細(xì)胞

參與RA發(fā)病的細(xì)胞有：免疫細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。

2.1.1 免疫細(xì)胞相關(guān)機制研究

免疫細(xì)胞中輔助性T細(xì)胞(T Helper Cells 17,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T Cells,Treg)兩種T細(xì)胞在RA的形成與發(fā)展中起重要作用。Th17分泌促炎性細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞引起炎癥；相反，Treg能夠分泌免疫抑制性細(xì)胞因子起到免疫抑制作用，從而抑制RA的炎癥反應(yīng)。機體中這兩類細(xì)胞間的平衡被打破是誘發(fā)RA的原因之一。部分研究觀察[15-17]表明艾灸能調(diào)節(jié)實驗動物Th17/Treg細(xì)胞失衡，增加Treg細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到抗炎的作用。

2.1.2 滑膜細(xì)胞相關(guān)機制研究

成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(Fibroblast-Like Synoviocyte,FLS)是RA發(fā)作的主要受體細(xì)胞，異常增殖和細(xì)胞凋亡周期延長導(dǎo)致滑膜增厚，進而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。部分研究[18,19]表明艾灸治療能有效抑制滑膜細(xì)胞異常增殖。另有研究表明艾灸可以通過改變病理性炎性成纖維細(xì)胞的形態(tài)[20]，抑制細(xì)胞凋亡，抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因蛋白、p53蛋白的表達(dá)，升高誘導(dǎo)凋亡的蛋白半胱天冬氨酸蛋白酶-3、B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)[21,22]，從而達(dá)到促進滑膜細(xì)胞凋亡的目的。

2.1.3 成骨細(xì)胞(Osteoblasts,OB)和破骨細(xì)胞(Osteoclast,OC)相關(guān)機制研究

在正常機體中OB和OC處于平衡狀態(tài)，但在某些細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，OC數(shù)量增加，平衡被打破，進而誘發(fā)RA。有研究[23,24]發(fā)現(xiàn)艾灸可以抑制RA家兔關(guān)節(jié)骨破骨細(xì)胞分化因子的過度表達(dá)、促進破骨細(xì)胞分化抑制因子的表達(dá)，進而抑制RA關(guān)節(jié)破骨細(xì)胞數(shù)量的異常升高，達(dá)到改善RA關(guān)節(jié)骨破壞的作用。

2.2 艾灸療法與細(xì)胞因子

細(xì)胞因子根據(jù)在RA中發(fā)揮作用的不同分為兩類，一類是促進炎癥發(fā)展的促炎性細(xì)胞因子，一類是抑制炎癥發(fā)展的抗炎性細(xì)胞因子。較多實驗研究[25-28]證明艾灸能有效抑制促炎性因子水平，提升抗炎性細(xì)胞因子水平，在治療RA中發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。此外血管內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)也是參與RA病理的關(guān)鍵因子。部分研究[29-31]表明艾灸可抑制VEGF、ICAM-1在RA大鼠血清中及滑膜組織中的表達(dá)水平，阻抑血管新生，抑制血管翳形成，減少早期多種促炎性因子的釋放、浸潤及跨內(nèi)皮移動。

2.3 艾灸療法與信號通路

與RA相關(guān)的信號通路有NF-κB信號通路、MAPK信號通路、JAK-STAT信號通路、Toll樣受體信號通路等。NF-κB信號通路廣泛參與機體的非特異性免疫過程以及炎癥發(fā)應(yīng)，有研究[32,33]發(fā)現(xiàn)艾灸可通過降低RA滑膜組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κBp65(Nuclear Factor-κbp65,NF-κBp65)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor β1,TGF-β1)以及核轉(zhuǎn)錄因子-κBp50(Nuclear Factor-κbp50,NF-κBp50)的含量，抑制NF-κB信號通路的異常激活，取得確切的抗炎效果。MAPK通路可以誘發(fā)炎癥發(fā)應(yīng)，有研究[34,35]發(fā)現(xiàn)艾灸療法可以有效的抑制MAPK信號通路。Toll樣受體(Toll-like Receptors,TLRs)主要參與機體固有免疫過程，同時還參與激活NF-κB和JAK-STAT(Just Another Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription，JAK-STAT)信號通路。有研究[36]發(fā)現(xiàn)艾灸可通過抑制RA大鼠NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游激酶及TLR4的活化,從而阻止NF-κB核移位,抑制NF-κB激活,下調(diào)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的相關(guān)炎性因子的表達(dá),同時促進抑炎因子釋放而實現(xiàn)抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用的,說明艾灸通過影響RA大鼠TLR4/NF-κB信號途徑發(fā)揮治療作用。JAK-STAT信號通路與細(xì)胞增殖及凋亡關(guān)系密切。有研究[37]發(fā)現(xiàn)艾灸可降低滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號通路中相關(guān)負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。機體的信號通路是相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)，單單抑制某一條信號通路不能發(fā)揮良好的抗炎作用，上述研究表明艾灸的抗炎效果，可能與其能夠有效抑制多條信號通路有關(guān)。

早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理特點是以免疫細(xì)胞(以Th17細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主)浸潤為基礎(chǔ)的滑膜炎癥，并伴有早期基質(zhì)細(xì)胞(如FLS)激活。根據(jù)上述研究，艾灸療法可通過對機體免疫細(xì)胞的影響，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，調(diào)控各路信號通路等，改善早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理變化，從而達(dá)到抗炎止痛、延緩關(guān)節(jié)破壞及改善關(guān)節(jié)功能的作用。因此艾灸不僅能作為輔助手段增強抗風(fēng)濕藥(Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs,DMARDs)減少滑膜慢性炎癥浸潤的作用，還能防止或減緩關(guān)節(jié)損壞。

3 總結(jié)和思考

根據(jù)《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[38]推薦意見，當(dāng)前首要的藥物仍是以傳統(tǒng)合成DMARDs為主，緩解疾病活動度，但起效緩慢；選用止痛藥或非甾體抗炎藥主要針對疼痛和腫脹等癥狀，對導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷的機制無法發(fā)揮作用，還可能誘發(fā)其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)；針對中/高疾病活動度的RA患者建議聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀，但它的其不良反應(yīng)阻礙了長期使用。

通過前文討論可知艾灸能夠有效地緩解RA患者的臨床癥狀，降低疾病活動度，增強抗風(fēng)濕藥的免疫抑制作用，并且能延緩關(guān)節(jié)的破壞，這恰好能彌補主流西藥的部分不足。此外艾灸療法作為中醫(yī)學(xué)重要的組成部分，既能激發(fā)人體的自我調(diào)節(jié)機能，又以其簡便廉驗、便于操作而應(yīng)用廣泛。[39]因此在患者處于RA早期階段時就可以介入艾灸療法，增強抗風(fēng)濕藥物的作用，減少對癥藥物的使用，實現(xiàn)持續(xù)降低患者疾病活動度，從根本上抑制組織和關(guān)節(jié)的進行性損傷，延緩或阻止病情發(fā)展的治療目的。

雖然艾灸治療RA優(yōu)點較多，但仍有部分問題限制艾灸療法的推廣，主要問題如下：①缺乏規(guī)范的艾灸方案。艾灸療法方式多樣，不同的腧穴配伍、灸量的調(diào)控、灸法的選擇都影響著療效，盡管現(xiàn)在也有相關(guān)研究[40,41]，但仍不夠廣泛和深入。②缺乏療效持續(xù)性的研究。RA的主要特征是病情纏綿難愈，常反復(fù)發(fā)作，治療周期長。近年的研究大多著力于證明艾灸療法的有效性，但對于療效持續(xù)性的報道甚少。加強隨訪應(yīng)是下階段該關(guān)注的問題。③缺乏影像學(xué)證據(jù)。防止關(guān)節(jié)損害、減少致殘率是治療RA的最終目的，影像學(xué)能對關(guān)節(jié)損害程度提供最為直觀和科學(xué)的證據(jù)。④缺乏中樞神經(jīng)機制研究。目前關(guān)于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究多集中在以抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用為中心的外周機理探討，為患者盡早控制外周關(guān)節(jié)炎癥提供了最優(yōu)的治療方案。但有些研究[42,43]發(fā)現(xiàn)，盡管外周關(guān)節(jié)炎癥得到改善，患者的關(guān)節(jié)疼痛仍在持續(xù)發(fā)生。還有一項為期8年的隨訪研究[44]，比較了20世紀(jì)90年代的早期RA患者(n=928)和21世紀(jì)初的早期RA患者(n=1010)的疼痛程度，發(fā)現(xiàn)盡管21世紀(jì)初的患者接受了更積極的治療，但他們卻經(jīng)歷了與20世紀(jì)90年代患者相同程度的疼痛。由此可推斷炎癥是RA疼痛的重要因素，但它可能不是唯一的因素。近年來越來越多的研究[45,46]表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者伴有腦組織結(jié)構(gòu)、功能以及中樞疼痛處理機制的改變，然而到目前為止針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的中樞神經(jīng)機制研究仍然較少。

綜上所述，通過多方面的分析和思考艾灸療法在RA治療中的應(yīng)用情況，我們發(fā)現(xiàn)如何科學(xué)、規(guī)范地運用艾灸療法，如何從后續(xù)隨訪和影像學(xué)研究等方面著手，讓艾灸療法的優(yōu)勢在早期RA治療中得到充分的發(fā)揮，是我們延續(xù)前期研究成果的進一步發(fā)展路線，而灸法治療RA的中樞神經(jīng)機制應(yīng)該是我們深入研究的新方向。我們可以運用多維度的影像技術(shù)，功能磁共振成像技術(shù)，近紅外光譜成像技術(shù)，以及高頻超聲成像技術(shù)，從新的視角觀察艾灸治療RA鎮(zhèn)痛效應(yīng)，探討艾灸治療RA的中樞神經(jīng)機制，以及更加深入地揭示艾灸治療RA在外周-中樞系統(tǒng)之間的聯(lián)動作用機制，為艾灸治療RA提供更精準(zhǔn)的評價靶點，具有重要的科學(xué)意義和臨床指導(dǎo)價值。