王志堅(jiān)

焦作市第二人民醫(yī)院放療科 河南焦作 454000

肺癌是全球患病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一，作為肺癌主要類型，肺腺癌患病率占全部肺癌的30%～35%，屬于非小細(xì)胞肺癌范疇[1]。資料顯示，約50%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床多采用全腦放療治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，可獲得良好治療效果[2]。此外，20%左右的肺腺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因發(fā)生突變，EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)作為目前EGFR敏感突變的首選藥物，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期有重要意義[3]?；诖耍瑖L試探討吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療EGFR敏感突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年1月～2019年3月醫(yī)院收治的96例EGFR敏感突變肺腺癌患者為研究對(duì)象，以1∶1配對(duì)試驗(yàn)原則，開(kāi)展前瞻性研究，根據(jù)患者就診序號(hào)采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法結(jié)合組間性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目均衡匹配的原則分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。觀察組男25例，女23例；年齡42～71歲，平均(56.37±7.18)歲；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目：2個(gè)20例，>2個(gè)28例。對(duì)照組：男29例，女19例；年齡40～70歲，平均(54.89±7.44)歲；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目：2個(gè)23例，>2個(gè)25例。對(duì)比兩組性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理檢查診斷為肺腺癌；②符合肺腺癌腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③經(jīng)基因檢測(cè)診斷為EGFR敏感突變[5]；④對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌；⑤腦轉(zhuǎn)移前未使用過(guò)EGFR-TKI；⑥患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理障礙患者；②合并其他原發(fā)惡性腫瘤或肺腺癌發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移者；③血液系統(tǒng)疾病患者；④嚴(yán)重感染性疾病患者；⑤嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能障礙者；⑥初始腦轉(zhuǎn)移時(shí)接受手術(shù)切除者；⑦自身免疫性疾病患者。

1.3治療方法 對(duì)照組采用全腦放療治療，CT定位后進(jìn)行全腦放療治療，采用eclipse三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，選用6MV-X射線，單次放療劑量控制在2Gy左右，1次/天，5次/周，共需劑量30Gy。觀察組采用吉非替尼(海南齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163465)聯(lián)合全腦放療治療，全腦放療方法同對(duì)照組，放療第1 天開(kāi)始口服吉非替尼每次250mg，1次/天，直至患者無(wú)法耐受或疾病進(jìn)展。

1.4觀察指標(biāo) ①兩組近期療效：治療2個(gè)月后嚴(yán)格按照實(shí)體腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：病灶消失，所有新發(fā)或陳舊性病理性淋巴結(jié)短軸值<10mm；部分緩解：目標(biāo)病灶直徑及長(zhǎng)徑的總和縮小>30%，且無(wú)新的病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：目標(biāo)病灶直徑總和增大≥20%，或有新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：介于部分緩解和進(jìn)展之間[6]。總緩解率=(部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。②兩組治療前、后血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平：采集患者各時(shí)間段空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血6mL，離心處理取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清SCC水平，試劑盒購(gòu)自深圳新產(chǎn)業(yè)公司，采用時(shí)間分辨免疫熒光法檢測(cè)血清NSE水平，試劑盒購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CYFRA21-1水平，試劑盒購(gòu)自北京科美生物技術(shù)有限公司。③兩組治療前、后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、促血管生成素2(Ang-2)水平：取血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清VEGF、Ang-2水平，試劑盒購(gòu)自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司。④兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心/嘔吐、皮疹、骨髓抑制、腹瀉、頭暈/頭痛。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒近期療效比較 觀察組患兒治療總緩解率為75.00%，對(duì)照組為54.17%，組間比較，觀察組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒近期療效對(duì)比[例(%)]

2.2兩組患兒血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平比較 治療前，兩組患兒血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平均低于治療前，且觀察組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平對(duì)比

2.3兩組患兒血清VEGF、Ang-2水平比較 治療前，兩組患兒血清VEGF、Ang-2水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒血清VEGF、Ang-2水平均低于治療前，且觀察組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒血清VEGF、Ang-2水平對(duì)比

2.4兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患兒惡心/嘔吐、皮疹、骨髓抑制、腹瀉、頭暈/頭痛發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)情況對(duì)比[例(%)]

3 討論

腦部是肺腺癌疾病進(jìn)展過(guò)程中常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者多已失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)，放療在腦轉(zhuǎn)移患者治療中占據(jù)主要地位。全腦放療是臨床治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)放療方法，不僅能控制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)能清除潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶[7]。但全腦放療的治療劑量有嚴(yán)格限制，且會(huì)造成短期內(nèi)認(rèn)知功能降低，控制腫瘤的整體效果仍不盡理想。

化療也是治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的主要方法，但由于血腦屏障的存在，常規(guī)細(xì)胞毒類藥物的全身治療難以有效抵達(dá)腦轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)，從而影響治療效果[8]。EGFR被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)肺癌發(fā)生、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的基因，EGFR給予突變可活化通路，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等，EGFR-TKI可選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。吉非替尼為臨床常用EGFR-TKI，本研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療EGFR敏感突變肺腺癌患者的近期療效明顯高于單獨(dú)全腦放療，表明兩種方法聯(lián)合可有效提高治療效果。國(guó)內(nèi)學(xué)者閆亞飛等[10]研究指出，放療有助于提高血腦屏障滲透性，可增加EGFR-TKI治療觀察組中樞系統(tǒng)周圍藥物濃度，同時(shí)能降低EGFR T790M突變。支持本研究結(jié)果結(jié)論。本研究還發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合全腦放療在下調(diào)患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平方面的作用更突出，上述指標(biāo)均為肺腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的標(biāo)志物，其水平降低表明腫瘤病情得到良好抑制。進(jìn)一步證實(shí)，吉非替尼聯(lián)合全腦放療是治療EGFR敏感突變肺腺癌患者更有效方法。

瞿霏霏等[11]報(bào)道顯示，肺腺癌因富含血管，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易經(jīng)血道播散而轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，可能是其腦轉(zhuǎn)移高發(fā)的重要原因?？梢?jiàn)血管生成在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合全腦放療能進(jìn)一步下調(diào)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清VEGF、Ang-2水平，其中VEGF為腫瘤血管生成的主要推動(dòng)因子，其水平升高可刺激新血管生成，提高腫瘤內(nèi)部血氧含量，為腫瘤細(xì)胞增殖提供有利條件，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，Ang-2也是與腫瘤血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子，其能特異性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞特異的酪氨酸激酶受體，促進(jìn)血管生成[12]。由此可見(jiàn)，吉非替尼聯(lián)合全腦放療能通過(guò)抑制患者VEGF、Ang-2表達(dá)，發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展的作用，從而改善治療效果。此外，吉非替尼聯(lián)合全腦放療并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，且不良反應(yīng)均為輕中度，在患者可耐受范圍內(nèi)，具有一定安全性。

綜上可知，吉非替尼聯(lián)合全腦放療能進(jìn)一步下調(diào)EGFR敏感突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平，同時(shí)能抑制VEGF、Ang-2表達(dá)，可有效提高治療效果，且具有一定安全性。但本研究仍存在一定不足，如未明確聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期療效，后續(xù)工作中仍需通過(guò)增加隨訪進(jìn)一步探討。