崔利軍 王永德

泰達國際心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科 天津 300457

Takotsubo綜合征(Takotsubo syndrome,TTS)也被稱為Takotsubo心肌病、應激性心肌病、心尖球形綜合征等，是一種由生理或情緒因素引發(fā)的短暫性左心室壁功能障礙，其表現(xiàn)與急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)相似[1-2]。最早在1990年，日本學者Sato等報道1例患者表現(xiàn)為胸痛、心電圖ST段抬高和左心室收縮功能障礙，酷似ACS，但冠脈造影提示無心外膜冠狀動脈阻塞。因為患者心室造影時左室收縮期形態(tài)與日本漁民捕章魚的簍子相似，Sato等故將之命名為takotsubo心肌病。目前報道TTS的患病率約為0.5%至0.9%，在老年女性中患病率可能更高。以往認為TTS患者是可逆的良性疾病，但近期有研究顯示TTS住院患者急性期的死亡率約為4%～5%，與目前急性ST段抬高心肌梗死的死亡率相當[1-3]。現(xiàn)詳細總結TTS的發(fā)病機制、診斷及治療進展。

1 TTS的發(fā)病機制

關于TTS的發(fā)病機制目前主要以交感神經(jīng)過度興奮、兒茶酚胺毒性、冠脈痙攣、內(nèi)皮功能障礙及雌激素缺乏、左室流出道梗阻等學說為研究熱點[2-5]。

1.1交感神經(jīng)過度興奮、兒茶酚胺毒性學說 情緒或軀體應激因素是多數(shù)TTS患者常見的誘因。急性情緒或軀體應激使交感神經(jīng)過度激活，去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(epinephrine，EPI)均顯著增加，同時，皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的生物利用度也會增加[6]。一項小鼠模型研究表明[7]，給予高濃度EPI可以使心肌產(chǎn)生可逆的心尖運動障礙，球形改變并伴有基底部高動力性收縮的表現(xiàn)。Wittstein等人[8]的研究表明，在TTS患者急性期，血漿兒茶酚胺和與壓力相關的循環(huán)神經(jīng)肽的濃度比STEMI患者高出數(shù)倍。同時有研究證實TTS患者特有的心尖部球形樣改變可能與心室心尖部和基底部腎上腺能受體分布有關[9]。但在Y-Hassan[10]的一項系統(tǒng)性評價中顯示TTS 患者血漿EPI正?；蜉p中度升高，該研究認為TTS與兒茶酚胺之間并無直接因果關系。總體來說，多數(shù)研究支持兒茶酚胺在TTS發(fā)生發(fā)展中的心肌毒性作用，少數(shù)學者對其作用持質(zhì)疑態(tài)度。

1.2冠狀動脈微血管功能障礙與冠狀動脈痙攣學說 Dote等[11]報告顯示5例患者中有4例在冠狀動脈造影檢查中出現(xiàn)冠狀動脈痙攣，因而推測TTS是由多血管冠狀動脈痙攣引起的。有文獻研究顯示54%的患者發(fā)生了彌漫性冠狀動脈收縮。Angelini等人[12]的一項前瞻性研究顯示接受乙酰膽堿測試的TTS患者出現(xiàn)痙攣，推測血液中乙酰膽堿升高是導致心外膜冠狀動脈痙攣的原因。有學者[13]認為強烈應激使交感神經(jīng)張力增加或多支血管同時痙攣引發(fā)血管收縮，進而引起微血管功能障礙，心肌灌注減少，認為短暫冠狀動脈痙攣導致的心肌頓抑參與TTS的疾病發(fā)展。也有研究表明在TTS急性期靜脈注射腺苷可暫時改善患者心肌灌注、室壁運動評分指數(shù)和左心室射血分數(shù)，提示微血管功能障礙在TTS的病理生理學過程起到關鍵作用[14]。

1.3內(nèi)皮功能障礙和雌激素缺乏的作用 內(nèi)皮功能障礙是一種以血管收縮和血管舒張因子之間的不平衡為特征的內(nèi)皮病理狀態(tài)。最近的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)皮功能障礙在TTS患者中很常見，這可以解釋心外膜和/或微血管冠狀動脈痙攣的傾向，也可能是TTS發(fā)病機制之一。流行病學顯示女性TTS發(fā)病率明顯高于男性，絕經(jīng)后女性在TTS總患者比例中高達88.85%[15]，因而認為雌激素缺乏可能在TTS的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。在絕經(jīng)期，交感神經(jīng)驅(qū)動增加和內(nèi)皮功能障礙都是雌激素水平降低的結果。在一項動物實驗研究中，Ueyema等人[16]發(fā)現(xiàn)在應激后切除卵巢未補充雌激素的大鼠心臟射血分數(shù)明顯下降，而予以雌激素替代治療的大鼠左心室收縮力未見明顯改變，已經(jīng)證明壓力誘導的左室心尖球形樣變可以通過NE受體阻滯劑和雌激素預處理來預防。補充雌激素可減弱應激誘導的下丘腦-交感神經(jīng)-腎上腺從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到靶器官的流出。此外，雌激素治療提高了心臟保護物質(zhì)的水平，例如心鈉素與熱休克蛋白70。這些數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)后雌激素缺乏可能促進TTS的發(fā)生，特別是與情緒緊張有關的TTS，通過間接作用于神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于心臟。此外，內(nèi)皮功能的損害與傳統(tǒng)危險因素的存在有關，并已被描述為各種系統(tǒng)性炎癥性疾病的背景下，高心血管發(fā)病率和死亡率。從這些多重觀察來看，內(nèi)皮功能障礙可能是TTS發(fā)病過程中交感神經(jīng)興奮與心肌缺血之間的關鍵聯(lián)系。

1.4左室流出道梗阻(LVOTO)學說 近年臨床中發(fā)現(xiàn)多例術后脫水患者合并情緒應激時表現(xiàn)LVOTO，同時可出現(xiàn)類似TTS的心臟超聲表現(xiàn)：有效心腔減小、左室流出道狹窄、左室流出道血流速度增加，引起心腔內(nèi)的壓力階差，進而可以導致心尖部室壁瘤，予以補液治療后心臟運動及功能可恢復正常[17-19]。LVOTO增加心尖左室壁應力和左室充盈壓力，氧需求增加和冠狀動脈灌注減少可以引起心尖心肌缺血，促使局部室壁運動異常和休克。Merli等[17]報道了4例TTS并發(fā)LVOTO的患者，在補液治療左室壁運動恢復正常，無LVOT殘余壓力梯度后，做超聲心動圖時給予小劑量多巴酚丁胺，發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)LVOT壓力梯度，再現(xiàn)一過性心尖段心肌壁運動異常，據(jù)此推測，心尖腔室壁應力的增加以及兒茶酚胺過量，導致了廣泛的心內(nèi)膜下缺血和TTS樣左室壁異常；故提出LVOTO可能是TTS形成的一個重要機制。然而也有部分學者認為LVOTO不太可能是TTS的原因，因為大多數(shù)患者沒有LVOTO。TTS的特征不僅使心尖部左室壁運動減低，而且基底左室壁運動過度，這種聯(lián)合作用是導致TTS發(fā)生LVOTO的原因，認為LVOTO不是TTS惡化的先決條件，但確實發(fā)揮了一定的作用。尚不能明確LVOTO是典型TTS的“成因”還是“結果”。

2 TTS的診斷

TTS的診斷應與ACS進行鑒別，特別是當超聲心動圖和臨床表現(xiàn)不符合ACS表現(xiàn)時，應該仔細回顧一下患者身體或情緒方面是否存在誘因。然而，TTS可以在沒有任何刺激情緒或生理壓力的情況下出現(xiàn)。如果患者符合梅奧診所的所有四項標準，就符合TTS的診斷。如果室壁運動異常與冠狀動脈阻塞無關，也應考慮TTS的可能。唯一的例外是同時患有冠狀動脈阻塞性疾病和TTS的患者，根據(jù)國際Takotsubo注冊信息顯示這部分人群約占TTS患者總量的15.3%[20]。梅奧的四項診斷標準[21]：a短暫的局部左室壁功能障礙(運動障礙、運動減弱和運動能力下降),超出單一心外膜血管的供應范圍；除個別罕見類型。b心電圖新發(fā)ST段抬高或T波倒置，或肌鈣蛋白升高；c血管造影證據(jù)顯示沒有斑塊或冠狀動脈阻塞；d無心肌炎或嗜鉻細胞瘤。

3 TTS的綜合治療管理

對于輕癥TTS的治療，一般集中于情緒或身體壓力的緩解。然而，在合并急性并發(fā)癥如心力衰竭和休克的情況下，需要加強管理。除LVOTO外，心力衰竭和休克的處理與非TTS病例處理的措施相似。在合并LVOTO的情況下，應警惕容量衰竭及謹慎使用血管擴張藥物。一般而言，TTS的治療時間由3個月至1年不等。TTS的治療根據(jù)是否合并并發(fā)癥,治療管理存在一定區(qū)別。這些并發(fā)癥包括低血壓、心源性休克、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞。

3.1TTS無并發(fā)癥患者 在一項由Yeyehd等人[22]的研究顯示，TTS的急性和出院后的藥物管理方面，給予雙重抗血小板治療包括阿司匹林和氯吡格雷,抗凝治療比如低分子量肝素或磺達肝癸鈉,β受體阻滯劑,他汀類藥物,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)，同時輔助心理減壓，有助于降低TTS住院死亡率和復發(fā)率。此外，Yeyehd等人認為TTS患者雙重抗血小板治療應在出院后停用。Dias等人[23]的一項回顧性研究表明，抗血小板治療有助于降低TTS患者的主要不良心血管事件和并發(fā)癥，無論采取單一抗血小板或雙重抗血小板治療。在Templin等人[20]的一項研究中，ACEI/ARB與TTS患者的一年隨訪生存率提高相關,無論是否合并心力衰竭。Regnante等人[24]的一項研究表明，使用ACEI可以預防心源性休克、心律失常和死亡等并發(fā)癥。Santoro等人的Meta分析回顧了3年的隨訪數(shù)據(jù)，得出阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑和ACEI/ARB不能減少TTS的復發(fā)[25]。

3.2TTS合并低血壓和心源性休克 對于合并低血壓或休克的TTS患者，應持續(xù)監(jiān)測生命體征、精神狀態(tài)、排尿量、腎功能和遠程心電等臨床參數(shù)。高達5%～10%的TTS患者可發(fā)生心源性休克[20]，與TTS患者發(fā)生心源性休克有關的因素包括生理誘因、低齡和左心室射血分數(shù)減低。合并休克使TTS患者死亡率急劇升高約10倍[26]。發(fā)生心源性休克的TTS患者應緊急行超聲心動圖檢查，評價是否存在LVOTO，排除嚴重的二尖瓣返流。如果存在低血壓而無明顯肺淤血，無論是否合并LVOTO，可以謹慎的進行液體復蘇。對于左室收縮功能障礙但沒有LVOTO的患者，肌力性藥物(如多巴胺或多巴酚丁胺)可以作為臨時措施；然而在這些患者中，肌力性藥物可導致輕度LVOTO。在中重度LVOTO中，加壓/肌力性藥物是禁忌證。持續(xù)性低血壓或任何終末器官損害跡象的患者應密切監(jiān)測肺動脈導管/楔壓。中度至重度LVOTO合并心源性休克患者不應使用肌力性藥物，因為它們會增加梗阻程度[27]。Ansari等的一項研究報道，TTS患者應避免使用腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺等正性肌力藥物，而兒茶酚胺過量可增加TTS[28]患者30天及長期死亡率。只有Marfella等[29]報道，在TTS患者12個月的隨訪中，通過a-腎上腺素能刺激可增加心臟交感神經(jīng)興奮并改善心臟功能。對于合并中度至重度LVOTO的治療推薦類似于肥厚性心肌病的治療，對這類患者的治療包括在無肺充血的情況下進行液體復蘇。β-受體阻滯劑的使用在緩解梗阻方面也發(fā)揮了重要作用。Santoro等的病例對照研究表明，入院時靜脈給予艾司洛爾，然后每日給予比索洛爾可改善LVOTO壓力梯度和梗阻[30]。在嚴重LVOTO的TTS中，在密切監(jiān)測下應用α受體激動劑可通過增加后負荷起到幫助作用。有病例報告表明體外心肺支持是TTS合并心源性休克患者循環(huán)支持的一種救命的替代治療方法。

3.3TTS合并心力衰竭 TTS患者的急性心力衰竭的處理方法與其他疾病引起的心力衰竭相同：吸氧、呼吸支持以及減輕前后負荷。在LVOTO病例中應避免使用降低前負荷和后負荷的藥物。在沒有LVOTO和心力衰竭的TTS患者中，可以聯(lián)合使用利尿劑、ACEI或ARB[31]。在一項由Isogai等人[32]對2672名患者進行的觀察研究中，β-受體阻滯劑不能降低由TTS引起心力衰竭的30天住院死亡率。而據(jù)Kumar等人[33]報道，β-受體阻滯劑的一個有益作用是心臟破裂的發(fā)生率較低。Singh等人[34]的一項薈萃分析得出結論，ACEI可以預防TTS的復發(fā)，而β-受體阻滯劑不能預防。梅奧診所的一項研究未能顯示ACEI和β受體阻滯劑對TTS患者的生存沒有任何益處[35]。服藥時間、推薦時間尚沒有統(tǒng)一標準，但一般來說心衰藥物治療為4周，直到收縮功能改善。Abanador-Kamper等人[36]的觀察性研究顯示，在TTS治療前兩個月給予抗血栓及抗心衰治療獲益最大。

3.4TTS合并血栓栓塞 在國際Takotsubo注冊[20]的1750名TTS患者中，有1.3%發(fā)現(xiàn)心室血栓。嚴重左室功能障礙的TTS患者應通過超聲心動圖評估左室血栓的風險。目前還沒有明確的抗凝預防左室血栓的指南，但有報道顯示TTS患者抗凝10天可以降低左室血栓的發(fā)生率。對于有嚴重左室功能障礙和/或左室血栓的患者，最好抗凝3個月，直到左室功能障礙好轉，以預防全身栓塞[21,31]。De Gregorio[37]的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，對于有或沒有血栓栓塞的TTS患者，早期抗凝是有益的。這也得到了Santoro等人[38]的支持，他們發(fā)現(xiàn)TTS患者早期給予肝素，后期華法林抗凝治療3個月，可以預防左室血栓形成導致的中風。

綜上所述，自1990年Sato等報道并命名了takotsubo心肌病以來，臨床醫(yī)師對這部分患者的重視程度也越來越高。對TTS的病因和發(fā)病機制進行了廣泛的臨床和基礎研究，交感神經(jīng)過度興奮、兒茶酚胺毒性學說得到了更多證據(jù)的支持，但并不能用單一學說解釋。人們一致認為TTS的特征使循環(huán)和心臟兒茶酚胺水平升高，但交感神經(jīng)過度活躍是如何轉化為典型的左室功能障礙仍不完全清楚。最近的證據(jù)支持這樣的觀點，即在TTS急性期，兒茶酚胺濃度增加可能導致直接心肌損傷和冠狀動脈痙攣，主要在微血管水平，同時增加心臟負荷，導致急性供需狀況紊亂，在左心室水平出現(xiàn)與功能對應的典型心尖膨出，這種心尖膨出由于心肌休克而持續(xù)存在，但大多數(shù)病例在相對較短的時間內(nèi)功能完全恢復[39-41]。

目前為止，還沒有無創(chuàng)的檢測方法可以確診TTS，鑒別TTS和ACS的主要診斷工具是心臟超聲心動圖、冠狀動脈造影和左室造影。左室造影具有典型的特征，包括心尖球形樣改變，接著是基底和心室中部收縮。大多數(shù)TTS患者由于臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)甚至心肌酶學改變類似ACS，因而極易誤診。LVOTO的檢測在臨床上非常重要，因為正性肌力藥物的使用可能通過增加LVOTO壓力梯度而惡化血流動力學不穩(wěn)定。盡管對TTS的治療沒有共識，對于TTS合并心源性休克的患者，治療第一步是補液，緊急的心臟超聲檢查排除是否存在梗阻，如果發(fā)現(xiàn)存在LVOTO，不應給予正性肌力藥物，如果已經(jīng)開始，應及時停止。ACEI和β-受體阻滯劑對TTS患者是否存在益處有一定爭議，但對于合并心力衰竭或LVOTO等并發(fā)癥的治療，多數(shù)研究認為早期應用能夠獲益更大。對于難治性心源性休克，應考慮使用機械支持，主動脈球囊反搏(IABP)認為是有益的，但應謹慎使用，因為IABP后負荷減少可能會進一步加重梗阻。對于合并嚴重左室功能障礙的TTS患者應預防性給予抗凝治療。盡管TTS合并LVOTO患者有較高心源性休克的發(fā)生率，但如果他們得到充分的管理，對患者的預后是有利的。進一步積累經(jīng)驗，闡明其病理生理學，是建立TTS最佳治療方法的必要條件。