李情情，馬雪嬌，劉艷艷，李家斌

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

0 引言

發(fā)熱是臨床最常見的癥狀之一，大多數(shù)情況下發(fā)熱是自限的或具有潛在的病因，若發(fā)熱長期持續(xù)且不能明確病因，則稱為發(fā)熱待查（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）。雖然FUO 早在1961年便由Petersdorf 和Beeson[1]定義，但因其復雜多樣的病因，為確診帶來了巨大的挑戰(zhàn)，是臨床診療工作中常見的疑難病癥之一。國內(nèi)外已有較多關于其病因的研究，但因地域分布和經(jīng)濟條件的不同，病因的構(gòu)成存在一定的差異[2]，故本研究旨在通過回顧性分析我院116 例經(jīng)典型發(fā)熱待查成人患者的臨床資料，進行病因和臨床特征的分析，以提高發(fā)熱待查的診療水平。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2018 年1 月至2019 年6 月入住安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科并且符合經(jīng)典型FUO 診斷標準[3]的116 例成人患者，其中男女各58 例，男女比例1:1，年齡19～87 歲，平均（55.04±16.14）歲。

1.2 診斷標準

依據(jù)2017 年《發(fā)熱待查診治專家共識》FUO 診斷標準[3]：(1) 發(fā)熱持續(xù)3 周以上；(2) 體溫至少3 次>38.3℃；(3)經(jīng)過至少1 周門診或住院系統(tǒng)檢查仍無法明確診斷者。

1.3 診斷方法

包括診治經(jīng)過、診斷性治療、病原學檢查（血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、痰涂片、中段尿培養(yǎng)、宏基因組二代測序）、免疫學檢查（ANA、ANCA、ACL 等）、抗體檢測（TORCH 系列，九項呼吸道病原抗體檢測，HIV 抗體等）、影像學檢查（超聲、CT、MRI 及PET/CT）、骨髓穿刺、腰椎穿刺、組織病理檢查。

1.4 研究方法

回顧性分析患者癥狀、體征、熱程、確診方法、確診天數(shù)、住院天數(shù)、病因分布和轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)出院診斷分為：感染性疾病組、風濕性疾病、腫瘤性疾病、其他疾病和病因不明組，其中風濕性疾病、腫瘤性疾病和其他疾病統(tǒng)稱為非感染性疾病。比較不同組間患者的一般情況差異有無統(tǒng)計學意義，并對患者臨床特征進行分析。

1.5 統(tǒng)計方法

通過SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用方差分析進行比較，非正態(tài)分布的計量資料，采用非參數(shù)檢驗進行比較分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行比較分析。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

116 例FUO 患者中，根據(jù)病因分為感染性疾病、風濕系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病、其他疾病和病因不明組，各組在性別、年齡和熱程上差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在住院天數(shù)和確診天數(shù)上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），具體見表1。

表1 患者一般情況

2.2 病因構(gòu)成

116 例FUO 患者中 共確診94 例，確診率81.03%，確診病例中感染性疾病61 例，以細菌性感染為主，占比91.80%（56/61），病毒及真菌感染共5 例，占比8.20%（5/61）；非感染性疾病共33 例，包括風濕系統(tǒng)疾病15 例，占比45.45%（15/33）；腫瘤疾病11 例，占比33.33%（11/33），其中以淋巴瘤為首位；其他疾病共7 例，包括亞急性甲狀腺炎4例，藥物熱2 例及壞死性淋巴結(jié)炎1 例。最終未能確診的病例22 例。具體疾病構(gòu)成詳見表2。

表2 116 例發(fā)熱待查患者病因分布

2.3 臨床特征

2.3.1 感染性疾病

本研究中感染性疾病的前3 位為分別為敗血癥、感染性發(fā)熱（未定位）、布魯氏菌病。敗血癥患者共13 例，以中老年為主，年齡>50 歲患者共10 例，且多數(shù)患者合并基礎疾病，如糖尿病、肝硬化、腎病綜合征等，敗血癥患者入院時多以高熱起病，有畏寒寒戰(zhàn)、食欲減退、肌肉酸痛等毒血癥狀，入院時均有白細胞計數(shù)或中性比、CRP 和PCT 的明顯升高，有血培養(yǎng)陽性患者僅2 例。感染性發(fā)熱（未定位）共10 例，該類患者是指無明確病原學依據(jù)及影像學診斷，入院時有感染指標如白細胞計數(shù)、PCT 等升高，且經(jīng)抗感染治療有效的患者。布魯氏菌病患者共8 例，主要來自于我省淮南、安慶和六安地區(qū)，其中6 例患者有明確牛羊接觸史；2 例患者僅以發(fā)熱起病，其余6 例患者均有不同程度的乏力、多汗、關節(jié)或肌肉疼痛癥狀；8例患者均有輕度CRP 升高，PCT 均正常，5 例患者有血沉加快；2 例患者通過血培養(yǎng)明確，其余6 例患者虎紅平板試驗陽性。本研究中結(jié)核患者共6 例，以肺外結(jié)核為主，包括肺結(jié)核1 例，肺外結(jié)核5 例，具體部位包括結(jié)核性腦膜炎2 例，淋巴結(jié)結(jié)核2 例，未定位結(jié)核1 例，肺結(jié)核患者通過肺組織送檢宏基因二代測序明確，肺外結(jié)核經(jīng)診斷性抗結(jié)核治療有效。本研究中6 例結(jié)核患者均有T.SPOT 陽性。

2.3.2 非感染性疾病

本研究中非感染性疾病包括風濕系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病和其他疾病。本研究風濕系統(tǒng)疾病中成人still ?。╝dult-onset Still’s disease，AOSD）僅3 例，1 例有與發(fā)熱相關的皮疹，為紅色丘疹，分布在胸背部，2 例患者有脾大，2 例患者有肝酶的輕度升高，均有白細胞計數(shù)>10×109/L 及中性比>80%，均有血沉加快和CRP 輕度升高，類風濕因子和抗核抗體均為陰性，2 例患者有鐵蛋白異常升高。腫瘤性疾病中淋巴瘤患者7 例，確診方法包括：淋巴結(jié)活檢5 例，骨髓活檢1 例和腎周組織活檢1 例。5 例患者有淺表淋巴結(jié)腫大，均有LDH 升高和血沉加快，有鐵蛋白輕度升高。其他疾病中亞急性甲狀腺炎4 例，3 例患者有甲狀腺腫大，3 例患者有T3、T4 升高和TSH 下降，1 例患者T3、T4 正常，僅有TSH 的下降，4 例患者攝碘率均下降，3 例患者最終確診通過穿刺細胞學檢查。

2.4 轉(zhuǎn)歸

94 例確診病例中經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院的共74 例，放棄繼續(xù)診治要求自動出院的共11 例，維持性化療5 例，要求外院或?qū)？漆t(yī)院治療的共4 例，無死亡病例。22 例未明確病因的患者中，好轉(zhuǎn)出院的共6 例，要求自動出院或外院就診的共14 例，死亡2 例。

3 討論

發(fā)熱待查患者癥狀復雜多變，臨床表現(xiàn)多不典型，臨床上由于早期經(jīng)驗性抗感染藥物、非甾體退熱藥和糖皮質(zhì)激素的使用使得熱型的規(guī)律受到干擾，延誤早期診斷，浪費了醫(yī)療資源，也增加了公共醫(yī)療衛(wèi)生和患者醫(yī)療經(jīng)濟負擔。因此早期詳盡的病史詢問、仔細的體格檢查[4]、慎用退熱藥物、避免過早的經(jīng)驗性抗感染治療和必要的實驗室相關檢查，有助于協(xié)助診斷。本研究對我院116 例發(fā)熱待查患者臨床資料進行分析，最終確診率81.03%，其中感染性疾病、風濕系統(tǒng)疾病和腫瘤為FUO 的主要原因，與文獻報道相似[5-7]。

3.1 一般情況

感染性疾病、風濕系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病、其他疾病和病因不明患者，在年齡和熱程上差異無統(tǒng)計學意義。本研究中，各類疾病多以中老年為主，年齡多≥40 歲；熱程上無明顯差異可能的原因是隨著經(jīng)濟水平提高，人們就醫(yī)觀念改變，能夠在病程早期就診，從而能夠早診斷、早治療，避免病情延誤。各類疾病在確診天數(shù)和住院天數(shù)上差異存在統(tǒng)計學意義。感染性疾病確診時間多不足2 周，因此對于超過2 周仍不能明確診斷的患者，應考慮非感染性疾病可能，盡早完善相關檢查明確。在住院天數(shù)上，感染性疾病及腫瘤性疾病住院天數(shù)較長，住院天數(shù)≥2 周的患者分別為40 例（65.57%，40/61）和9例（81.81%，9/11），可能分別與抗感染療程長和組織活檢病理結(jié)果等待時間長相關。病因不明患者中住院天數(shù)不足2 周患者共15 例，（68.18%，15/22），住院天數(shù)較短也導致無法進一步完善相關檢查從而不能明確病因。

3.2 感染性疾病

在本研究中，感染性疾病患者61 例，占比64.89%（61/94），與國內(nèi)其他類似研究結(jié)果一致[7]。敗血癥為感染性疾病的首位，共13 例，患者以中老年為主，多合并有基礎疾病，經(jīng)積極抗感染治療后體溫能夠得到控制，好轉(zhuǎn)出院。敗血癥診斷的金標準為血培養(yǎng)陽性，但本研究中敗血癥患者血培養(yǎng)陽性僅2 例，培養(yǎng)陽性率較低，可能原因是患者就診我院前已在院外多次使用抗感染藥物，從而導致培養(yǎng)陽性率降低。因此盡早進行病原學檢查十分重要，在經(jīng)驗性抗感染藥物使用之前多部位、多次留取血液或體液標本送檢，從而提高檢出率，協(xié)助明確診斷。

本研究中結(jié)核病患者6 例，在感染性疾病中占比9.84%，為細菌性疾病的第4 位，低于既往相關研究[7-9]?？赡艿脑蛴校海?）肺結(jié)核患者多合并呼吸道癥狀，就診其他科室；（2）大多數(shù)患者就診我院前已在當?shù)蒯t(yī)院完善相關檢查，對于提示可能為結(jié)核的患者多建議其?？漆t(yī)院就診；從而導致就診我科的結(jié)核患者減少。近年來，由于耐藥結(jié)核菌株的產(chǎn)生和抗感染藥物的濫用[10,11]，全球結(jié)核疫情呈上升趨勢，尤其以肺外結(jié)核(extrapulmonary tuberculosis，EPTB)的發(fā)生率明顯升高，本研究中結(jié)核患者也以EPTB 為主，其往往無典型癥狀及明顯體征，且其感染部位多樣，因此診斷困難，易發(fā)生誤診或漏診。近年來，結(jié)核感染T 細胞斑點試驗(T-SPOT.TB) 在臨床工作中的應用價值越來越被重視，有研究顯示T-SPOT 的敏感性和特異性均較高，臨床上可用于結(jié)核病的篩選，也可用于輔助診斷[12]。本研究中結(jié)核患者T-SPOT 均陽性，但EPTB最終通過診斷性抗結(jié)核治療明確，因此對于長期發(fā)熱經(jīng)抗感染治療1 周仍無效的患者應考慮特殊感染如結(jié)核可能，對高度懷疑結(jié)核感染但無病原學依據(jù)時可行診斷性治療。

值得注意的是，本研究中布魯氏菌病患者共8 例，為細菌性疾病的第3 位，國內(nèi)既往研究未對該病進行過多的關注。布魯氏菌病是由布魯氏菌屬細菌引起的一種人畜共患病，這種疾病通過與家畜的密切接觸而傳染給人類，此外還有從牲畜身上獲得的生乳制品和受感染的肉類[13]，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉或關節(jié)痛[14]。布魯氏菌病主要在牧區(qū)流行，但近年來主要流行區(qū)域正在逐漸南移。本研究中8 例布魯氏菌患者主要來自于淮南、安慶和六安地區(qū)，均有發(fā)熱癥狀，多數(shù)患者有肌肉或關節(jié)疼痛，乏力多汗等癥狀，與薛繼華[15]等的報告相似。因此對于臨床上有流行病學史，有發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛等癥狀的患者，可進行布魯氏菌抗體檢測或病原分離試驗，明確有無布魯氏菌病可能。

3.3 非感染性疾病

本研究FUO 患者中非感染性疾病占比35.11%，其中以風濕系統(tǒng)疾病最為常見，占所有非感染性疾病的45.45%。既往研究中顯示AOSD 在風濕系統(tǒng)疾病所致的FUO 患者中居首位[16]，但本研究中各類風濕性疾病未見明顯優(yōu)勢占比，且成人still 病患者僅3 例，可能原因是本研究中患者僅來源于感染科有關。本病發(fā)病率在0.16-0.62/100000[17],低發(fā)病率使得研究數(shù)量相對較少，故該疾病發(fā)病機制以及患者的最佳治療方式仍然沒有得到充分闡明，需要更多的研究進一步論證。目前該病的診斷標準有美國標準和日本標準，考慮本研究為亞洲人種，故本研究中AOSD 均依據(jù)1992 年Yamaguchi 標準診斷[17]。

腫瘤疾病以淋巴瘤為首位，與其他文獻報道結(jié)果一致[7,8]。本研究7 例淋巴瘤患者中，5 例患者通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positronemissiontomography/computer tomography，PET/CT）檢查提示淋巴結(jié)FDG 異常凝集，完善淋巴結(jié)穿刺病理檢查后確診。近年來，PET/CT 在發(fā)熱待查的診治過程中得到越來越多地運用。與其他影像學檢查相比PET/CT 具有以下優(yōu)勢[18]：（1）一次檢查可完成全身成像，容易發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶；（2）在疾病發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)改變之前?？砂l(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)影像學檢查未能發(fā)現(xiàn)的病灶;（3）能夠為形態(tài)學檢查不能定性的病灶提供有力證據(jù);（4）為臨床穿刺活檢部位的選擇提供重要的指導。因此對于考慮惡性疾病的患者應盡可能盡早進行PET/CT 檢查，根據(jù)結(jié)果完善組織病理檢查提高惡性疾病的檢出率[6]。

3.4 病因不明

盡管近年來醫(yī)學取得了顯著進展，但是經(jīng)過系統(tǒng)檢查后出院時未確診FUO 患者的比例并未明顯下降。在本研究中共有22 例患者未能最終確診，占比18.97%，與文獻報告結(jié)果相似[2,8]。存在不足的是，本研究未對病因不明FUO 患者進行長期的隨訪，不能明確其長期預后情況。但既往相關研究表明，最終未能明確病因的FUO 患者有著積極的預后，Tan YT[20]等的研究報告了對58 名出院時病因不明FUO 患者進行了長達5 年的電話隨訪，大約60%的患者在出院后體溫恢復正常，并最終被認為治愈。因此對于臨床表現(xiàn)輕微或相對穩(wěn)定，經(jīng)詳細檢查病因仍不能明確的患者，可在門診進行長期隨訪，觀察病情變化情況。

4 結(jié)論

綜上所述，感染性疾病仍在發(fā)熱待查的病因中占據(jù)著重要地位，是發(fā)熱待查的首要原因，病因的第二位和第三位分別是風濕性疾病和腫瘤性疾病。同時在感染性疾病中以細菌性疾病為主，因此在臨床工作中應重視病原學檢查，在經(jīng)驗性抗感染治療前留取體液或血液標本送檢，從而協(xié)助明確診斷。當診斷困難時，可考慮PET/CT 檢查尋找疾病線索或可行診斷性治療。對于病因始終無法明確的發(fā)熱待查患者，可在門診長期隨訪，密切觀察病情變化情況，但需要在患者病情穩(wěn)定癥狀輕微的情況下進行，進一步等待有助于明確病因的線索