譚風(fēng)雷，吳亮亮，鄧澤潤，徐 崢，張 潔，張躍新

肝硬化(liver cirrhosis, LC)已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的嚴(yán)重健康問題[1]。LC患者出現(xiàn)不同程度的肝功能不全，常伴有各種代謝和營養(yǎng)紊亂、蛋白質(zhì)合成功能下降等蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良(protein-energy malnutrition, PEM)。若LC患者營養(yǎng)狀況控制不佳，有可能增加患者住院率、感染、肝性腦病甚至出現(xiàn)肌少癥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。目前，尚無對肝硬化營養(yǎng)不良患者有具體的營養(yǎng)指導(dǎo)方案。有研究表明，推薦LC患者一種晚間加餐(energetic effects of late evening snack，LES)，以改善營養(yǎng)狀態(tài)。LES具有多種生理學(xué)效應(yīng)，如抗高血壓、抗肥胖和抗健忘癥等，它有助于維持LC更高的健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life, HQOL)[2]。通過在睡前為LC患者提供LES，以提供足夠的蛋白質(zhì)和熱量，可以減少清晨饑餓時(shí)蛋白質(zhì)作為能量的消耗，降低脂質(zhì)氧化，改善氮平衡，并逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥[3]。本研究采用 Meta 分析法評價(jià)了LES對LC患者的療效和安全性，以期為營養(yǎng)不良患者治療選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①夜間加餐與非夜間加餐或夜間加餐前與夜間加餐后的比較；②研究人群為肝硬化患者，有Child-Pugh分級資料；③有或部分有血清白蛋白水平(ALB)、前白蛋白(PAB)、膽堿酯酶(CHE)、血紅蛋白(HB)、總膽紅素(TBIL)、呼吸商(RQ)、碳水化合物氧化率(CHO%)、蛋白質(zhì)氧化率(PRO%)和脂肪氧化率(FAT%)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①干預(yù)方式不是夜間或者睡前進(jìn)食或者不是腸內(nèi)營養(yǎng)的研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或綜述。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，結(jié)合手工檢索，2000年1月～2020年8月發(fā)表的論文。中文檢索詞包括肝硬化、夜間加餐、晚間小吃、睡前小吃等。英文檢索詞包括“cirrhosis”，“l(fā)iver cirrhosis”“hepatic cirrhosis”， “nocturnal nutrition supplementation”,“nocturnal snack”,“evening snack”,“nocturnal meal”, “bedtime snack”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 應(yīng)用Cochrane Collaboration評估偏差風(fēng)險(xiǎn)的工具評估隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)方法學(xué)的質(zhì)量，應(yīng)用定量研究的質(zhì)量評估工具評估對照研究和非隨機(jī)試驗(yàn)研究(非RCT)的質(zhì)量。評估選擇偏差、績效偏差、檢測偏差、報(bào)告偏差、研究設(shè)計(jì)、混雜因素、盲法、數(shù)據(jù)收集方法和隨訪偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Review Manager軟件5.3(RevMan 5.3)分析數(shù)據(jù)。采用I2測試評估研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時(shí)，表明存在顯著的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型評估；當(dāng)I2<50%時(shí)，表示無顯著的異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析。對于連續(xù)性數(shù)據(jù)變量，對平均差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化平均差(SMD)以95%置信區(qū)間(CI)表示。SMD用于解釋所包含研究中測量方法或單位的差異。進(jìn)行亞組分析以確定不同LES配方的效果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 我們最初使用上述搜索策略確定了418篇出版物，其中404篇文章不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除。本研究共納入14項(xiàng)研究[4-17]，其中9篇為中文文獻(xiàn)，5篇為外文文獻(xiàn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估顯示，大多數(shù)研究質(zhì)量中等。

2.2 ALB分析 有13項(xiàng)研究評估了給予LES后血清ALB的變化。這13項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性(I2=95%)，采用隨機(jī)模型分析。匯總結(jié)果表明，LES干預(yù)2～48周后，ALB從基線開始增加(MD=3.84，95%CI：1.46～6.23，P=0.002，圖1)。我們分析了高蛋白或支鏈氨基酸(branched chain amino acid，BCAA)和碳水化合物對ALB的影響。在14項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)給予高蛋白或BCAA，6項(xiàng)給予碳水化合物，其他為包括各種營養(yǎng)素的混合物。采用具有明顯異質(zhì)性的隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=100%)分析，結(jié)果表明，富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和氨基酸的LES能提升ALB水平(MD=5.68，95%CI:1.78～9.59，P=0.004)。

2.3 PAB 在14項(xiàng)研究中有8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了PAB。LES之前與LES之后的比較包括398例參與者。但是，這些試驗(yàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=98%)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明PAB比基線水平增加(SMD=3.87，95%CI：2.14～5.61，P<0.0001)。

2.4 CHE LES之前與LES之后的比較包括總共366例參與者。使用隨機(jī)效應(yīng)模型是因?yàn)檫@些研究之間存在非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=100%)，經(jīng)過一段時(shí)期的LES后發(fā)現(xiàn)CHE較基線水平增加(SMD=0.95，95%CI：0.04～1.87，P=0.04)。

2.5 HGB 在14項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)研究了HGB。 LES之前與LES之后的分析包括219例參與者。在這些研究中沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。匯總的數(shù)據(jù)表明，在LES干預(yù)后，HGB較基線水平增加(MD=4.41，95%CI：0.001～8.82，P=0.05)。

圖1 LES對肝硬化營養(yǎng)不良患者ALB的影響

2.6 TBIL 在10項(xiàng)研究中檢查了TBIL。 LES前與LES后的分析包括342例參與者。這些研究之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性(I2=99%)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，與基線比，LES干預(yù)后TBIL有所下降(MD=-22.62，95%CI：-40.63～-4.62，P=0.01)。

2.7 RQ 6項(xiàng)研究報(bào)告了RQ數(shù)據(jù)。這些研究之間存在異質(zhì)性(I2=100%)。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型分析，在LES干預(yù)1～12 w后，RQ增加(MD =0.17，95%CI：-0.02～0.36，P=0.08)。

2.8 脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物氧化率 包括223例參與者的5項(xiàng)研究報(bào)告了LES對底物氧化的影響。使用隨機(jī)效應(yīng)模型是因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)異質(zhì)性在蛋白質(zhì)氧化率(I2=96%)和脂肪氧化率(I2=62%)方面很顯著，而碳水化合物氧化率(I2=34%)無顯著異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。攝入LES后，蛋白質(zhì)氧化速率的MD呈下降趨勢(MD=-4.07，95%CI：-7.22～-0.91，P=0.01)，碳水化合物的利用顯著增加(MD=8.47，95%CI:7.51～9.43，P<0.00001)，脂肪氧化顯著降低(MD=-4.88，95%Cl:-7.73～-2.02，P=0.0008)。結(jié)果表明，LES治療后LC患者的分解代謝狀態(tài)有所改善。

3 討論

肝臟在許多營養(yǎng)元素(碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì))的代謝過程中起著中心作用。隨著慢性肝病的進(jìn)展，這些營養(yǎng)元素的代謝逐漸受到干擾。在LC患者中發(fā)現(xiàn)了特征性的代謝改變，包括蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良、肝糖原儲存減少、肝糖原分解受損和脂肪氧化增加等[18,19]。

給予LC患者LES可以改善蛋白質(zhì)代謝，增加蛋白質(zhì)合成，改善肝功能。Meta分析顯示，血清白蛋白、前白蛋白和膽堿酯酶水平隨著LES治療而顯著升高，這些生物標(biāo)志物反映了肝細(xì)胞的合成代謝。據(jù)報(bào)導(dǎo)，膽堿酯酶活性對估計(jì)LC患者的預(yù)后具有重要的臨床意義[20]，血清白蛋白能更好地評估營養(yǎng)不良。14項(xiàng)研究中檢查了TBIL、CHE、血清白蛋白水平，在為LC患者提供LES治療后與基線相比，這些指標(biāo)都有所改善，說明睡前加餐可以改善LC患者的營養(yǎng)狀態(tài)。蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良是LC患者的常見特征[21]。支鏈氨基酸(BCAA)不僅是能量產(chǎn)生的底物，也是骨骼肌中蛋白質(zhì)合成和氨解毒的底物[22，23]。夜間補(bǔ)充BCAA作為蛋白質(zhì)合成的底物和蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)節(jié)因子可有效改善氮平衡，最終獲得更好的臨床效果。BCAA補(bǔ)充劑的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，它不僅能改善營養(yǎng)狀況，還能改善LC患者的預(yù)后。

LC是處于一種加速饑餓狀態(tài)，其特征是在禁食狀態(tài)下，主要能量來源從葡萄糖變?yōu)橹|(zhì)。由于肝糖原減少，LC患者的脂肪氧化和糖異生率增加，而與正常人相比，這些患者的葡萄糖氧化和糖原分解率降低，因此建議肝硬化患者在睡前或夜間吃零食，以縮短隔夜禁食時(shí)間。我們的Meta分析也顯示碳水化合物氧化和脂肪氧化都有顯著的改善。LES降低了LC患者的夜間分解代謝狀態(tài)。補(bǔ)充碳水化合物(例如飯團(tuán)、面包、口服葡萄糖)和支鏈氨基酸可改善LC患者的能量代謝。

通常，LC患者糖耐量受損。多項(xiàng)研究表明，給予LES 1周可改善LC患者的能量營養(yǎng)不良和葡萄糖耐量。給予失代償期LC患者補(bǔ)充BCAA可以改善胰島素抵抗。日本的一項(xiàng)研究報(bào)告了聯(lián)合應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑和LES可以改善糖耐量和能量代謝。75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是用于評估LC患者的糖耐量的試驗(yàn)，能確定哪些患者最適合LES攝入的必要條件。給予肝硬化營養(yǎng)不良患者適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持可改善肝功能和能量代謝，減少患者并發(fā)癥和住院次數(shù)，提高生存率。在2019年，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會和中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會建議肝硬化患者應(yīng)將其膳食攝入量分為每天4至6餐，包括LES，提倡LC患者每天攝入30～35 kcal.kg-1能量的日常飲食。綜上分析，給予LES治療肝硬化營養(yǎng)不良可能需要高度個(gè)性化和專業(yè)化的管理[3]。

在這項(xiàng)Meta分析中有幾個(gè)局限性需要考慮。首先，Meta分析中包含的大多數(shù)研究都是單中心研究。此外，一些研究中的樣本量很小。還有這些研究是具有高度異質(zhì)性的。由于缺乏足夠詳細(xì)的數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行按年齡、性別和不同Child-Pugh分級進(jìn)行的亞組分層分析，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性放大。這些因素可能會引入一個(gè)偏差因素，并影響Meta分析的結(jié)果，需要更多前瞻性的多中心觀察研究來證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。

Meta分析表明LES能夠顯著改善LC患者的營養(yǎng)不良和糾正異常的能量代謝。然而，有限的數(shù)據(jù)表明，它在不顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的情況下，對肝實(shí)質(zhì)沒有損害?；谶@些結(jié)果，LES應(yīng)該被認(rèn)為是LC患者適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持方法。