廖思敏，趙玉榮，朱劍，鄧小虎

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京 100853

肉芽腫性多血管炎(granulomatous polyangitis，GPA)乳腺受累少見，1969年由Elsner和Harper[1]首次報(bào)道1例45歲女性GPA患者出現(xiàn)肺、腎、乳腺受累，病理證實(shí)肉芽腫性壞死及血管炎而最終確診。隨后陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道GPA合并乳腺受累，一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道GPA乳腺受累發(fā)生率為2.3%[2]。本研究報(bào)道了1例GPA合并乳腺受累患者，并總結(jié)既往國內(nèi)外詳細(xì)報(bào)道的病例及其臨床特點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)師對GPA合并乳腺受累的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 病史 患者，女，53歲，因“眼瞼紅腫8個(gè)月，聽力下降6個(gè)月，乳腺硬結(jié)4個(gè)月”入院。2020年5月無誘因出現(xiàn)右上眼瞼紅腫、疼痛、破潰，無視物不清，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“右眼瞼板腺炎”，予左氧氟沙星滴眼液及金霉素眼膏治療后癥狀稍緩解。2020年7月無誘因出現(xiàn)右耳聽力下降伴耳痛、流稀水樣液體，伴右側(cè)腮腺腫痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“急性中耳乳突炎、腮腺炎”，予抗生素及抗病毒藥物對癥治療后稍好轉(zhuǎn)。2020年9月無誘因出現(xiàn)雙側(cè)乳腺外下象限硬結(jié)伴疼痛、破潰，流少量清亮液體，無流血流膿，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以中藥治療未見好轉(zhuǎn)。2020年10月因聽力下降加重、雙側(cè)大腿外側(cè)新發(fā)皮下硬結(jié)伴壓痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科。查感染、腫瘤指標(biāo)陰性，抗核抗體(ANA)、胞漿型-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)、蛋白酶3-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(PR3-ANCA)陽性；左大腿皮下結(jié)節(jié)活檢病理：小塊纖維脂肪組織，小血管周圍可見灶狀中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤；免疫組化：CD34(+)、CD31(+)、網(wǎng)織纖維染色(+)。右乳腺結(jié)節(jié)活檢：小塊乳腺組織增生，可見灶狀淋巴細(xì)胞浸潤；免疫組化：ER(+)、PR(+)、CK(+)、CK5/6(+)、p63(+)、Ki-67(5%+)。右上瞼活檢病理：多量炎細(xì)胞浸潤，灶性區(qū)可見肉芽組織。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“ANCA相關(guān)性血管炎可能性大”，予以靜脈輸注環(huán)磷酰胺400 mg/2周及口服醋酸潑尼松片60 mg/d后，乳腺、大腿硬結(jié)縮小，聽力恢復(fù)。醋酸潑尼松片減至30 mg/d時(shí)右耳聽力下降加重，伴流液，右乳局部皮膚發(fā)紅伴潰瘍，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將激素甲潑尼龍加量至40 mg/d，并轉(zhuǎn)診至解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科。病程中無發(fā)熱、鼻塞，無流涕、咳嗽、咳痰，無泡沫尿，無口腔潰瘍等。精神狀態(tài)可，自發(fā)病起體重?zé)o明顯變化。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。

1.2 入院后查體 體溫35.8 ℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓140/77 mmHg。體型偏胖，自主體位。雙側(cè)大腿外側(cè)及右上臂內(nèi)側(cè)均可觸及一皮下結(jié)節(jié)，直徑2～4 cm，質(zhì)中等、有壓痛、邊界清晰、活動度差。雙腋下可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，邊界清楚，活動度可。雙上瞼腫脹(圖1)，無眼瞼下垂及閉合不全。右外耳道有少量清亮異常分泌物，聽力下降，左耳正常。雙側(cè)乳房外下象限各可觸及一硬結(jié)，直徑約4 cm，邊界不清、輕壓痛，右側(cè)硬結(jié)周圍皮膚輕度紅腫，中心可見皮膚破潰，表面結(jié)痂，局部無滲出(圖1)。左上肺可聞及少量濕啰音，心臟、腹部、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：血紅蛋白130 g/L、紅細(xì)胞4.61×1012/L、白細(xì)胞12.02×109/L、中性粒細(xì)胞百分比72.3%、血小板328×109/L；C反應(yīng)蛋白18.43 mg/L；降鈣素原0.02 ng/ml；C-ANCA(+)、PR3(酶免)＞200 Ru/ml、髓過氧化物酶(MPO) (酶免)＜20 Ru/ml；ANA陰性；免疫球蛋白G亞型4(IgG4)942 mg/L；病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核干擾素試驗(yàn)(T-spot)篩查陰性；紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、凝血、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物均正常。

1.4 影像學(xué)檢查 入院時(shí)胸部CT平掃：右肺上葉尖后段結(jié)節(jié)影，肉芽腫性結(jié)節(jié)可能；左肺上葉舌段少許慢性炎癥性病變。乳腺超聲：雙側(cè)乳腺結(jié)構(gòu)顯示清楚，乳導(dǎo)管不擴(kuò)張，雙乳腺體內(nèi)可見多發(fā)片狀回聲區(qū)，左乳大者位于4點(diǎn)方向距乳頭約5 cm處，

3.1 cm×2.2 cm×3.2 cm大小，右乳大者位于11點(diǎn)方向距乳頭約3 cm處，2.6 cm×1.2 cm×2.5 cm大小，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，彩色多普勒超聲(CDFI)示其內(nèi)可見血流信號。雙腋下可見多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，左側(cè)大者為0.9 cm×0.4 cm×0.9 cm，右側(cè)大者為0.9 cm×0.6 cm×0.8 cm，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，可見淋巴門結(jié)構(gòu)，CDFI示其內(nèi)可見血流信號。印象：雙乳多發(fā)低回聲區(qū)(圖1)，考慮乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)4a類；雙腋下可見多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)。

1.5 診斷、治療及隨訪 患者為中年女性，病程中有耳、眼瞼、腮腺、乳腺、皮膚癥狀，肺CT可疑肉芽腫性結(jié)節(jié)，多次化驗(yàn)PR3-ANCA高滴度陽性，乳腺、皮膚病理檢查可見炎性細(xì)胞浸潤，未見腫瘤細(xì)胞，眼瞼病理檢查可見肉芽組織。結(jié)合化驗(yàn)檢查及病理結(jié)果，IgG4相關(guān)性疾病、結(jié)節(jié)病、感染、腫瘤證據(jù)不充分，依據(jù)2017年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會/美國風(fēng)濕病學(xué)會(EULAR/ACR)的GPA分類標(biāo)準(zhǔn)，該患者診斷GPA明確，但在接受激素及環(huán)磷酰胺治療緩解后又出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，考慮為難治性GPA。入院后治療方案：以375 mg/m2利妥昔單抗(rituximab，RTX)靜脈滴注(共2次，間隔14 d)，口服復(fù)方磺胺甲惡唑片0.48 g/d預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，以及50 mg/d醋酸潑尼松龍片(按3個(gè)月內(nèi)減至1片半維持劑量速度減量)。隨訪至2021年3月，患者雙眼瞼腫脹緩解(圖1)，聽力正常，乳腺癥狀消失(圖1)，PR3滴度降至75 Ru/ml；復(fù)查乳腺超聲未見明顯異常(圖1)。

圖1 肉牙腫性多血管炎乳腺受累患者利妥昔單杭治療前后比較Fig.1 Comparison in patients of granulomatous polyangiitis with breast involvement before and after RTX treatment

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

以中文“肉芽腫性多血管炎”“韋格納肉芽腫”“ANCA”“乳腺”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺未檢索出中文文獻(xiàn)。以“granulomatous polyangiitis”“Wegener's granulomatosis”“ANCA”及“breast”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫中共檢索出英文文獻(xiàn)61篇，獲取全文后篩選出25篇[1,3-26]，共納入28例GPA合并乳腺受累患者(表1)。

28例中，女26例、男2例，中位年齡50(25～81)歲，以40～60歲為好發(fā)年齡段(60.7%，17/28)。11例(39.3%)GPA患者以乳腺癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，其余17例(60.7%)為在病程中出現(xiàn)乳腺受累，大部分同時(shí)合并肺、上呼吸道受累。單側(cè)、雙側(cè)乳腺受累均有報(bào)道，但以單側(cè)多見(75%，21/28)。乳腺表現(xiàn)可有腫塊、結(jié)節(jié)，伴或不伴局部疼痛，以及破潰、乳頭內(nèi)陷、乳頭分泌物、皮膚增厚、皮膚發(fā)紅；腫塊或結(jié)節(jié)以單發(fā)居多，但也有2例患者出現(xiàn)單側(cè)乳房多個(gè)結(jié)節(jié)。部分報(bào)道乳腺可出現(xiàn)破潰，外觀形似乳腺腫瘤。

28例中15例檢測ANCA，其中13例(86.7%，13/15)ANCA陽性[以PR3抗體陽性為主(69.2%，9/13)，1例MPO抗體陽性，3例未說明抗體類型]。

治療方面，28例中6例未提及治療方案，其余22例中14例(63.6%)應(yīng)用激素聯(lián)合CTX誘導(dǎo)緩解，4例(18.2%)應(yīng)用激素聯(lián)合RTX治療，2例單用潑尼松，1例潑尼松聯(lián)合鹽酸氮芥，1例未說明免疫抑制劑種類。應(yīng)用CTX的患者中，乳腺癥狀在2個(gè)月至2.5年明顯緩解，且維持無復(fù)發(fā)狀態(tài)。4例應(yīng)用RTX治療，1例為初始應(yīng)用潑尼松+CTX，因在疾病的第3個(gè)月出現(xiàn)腦血管炎表現(xiàn)改用RTX誘導(dǎo)緩解；1例初始應(yīng)用潑尼松+RTX誘導(dǎo)緩解，后每半年一次RTX維持緩解，隨訪2年無復(fù)發(fā)，且ANCA轉(zhuǎn)陰。

3 討 論

本研究報(bào)道了1例合并皮膚、腮腺、眼瞼、耳、肺、乳腺受累的GPA患者。GPA是一種罕見的免疫介導(dǎo)的小血管炎[27]，病變主要累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管。在大多數(shù)患者中可發(fā)現(xiàn)PR3或MPO特異性的ANCA[28]。GPA幾乎可影響所有器官，但以上下呼吸道、腎臟最常見，其他較少涉及的器官系統(tǒng)包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、眼等，而乳腺受累極少見。本例累及腮腺、眼瞼，應(yīng)注意與IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)鑒別。IgG4-RD是以顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶為常見臨床表現(xiàn)的一類較罕見的免疫介導(dǎo)疾病，病理可見IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤伴席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[29]。IgG4-RD常見受累器官有眼瞼、涎腺、腹膜后、胰腺，乳腺受累亦有報(bào)道[30]。兩者可通過血清IgG4濃度、ANCA滴度及病理表現(xiàn)進(jìn)行鑒別診斷。

除IgG4-RD外，其他風(fēng)濕免疫性疾病也相繼有報(bào)道可出現(xiàn)乳腺癥狀，但均非常罕見，如干燥綜合征[31]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[32]等。對于系統(tǒng)性血管炎，Allende等[33]及Ren等[34]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)乳腺受累的可有GPA(34.3%)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA，4.5%)、顯微鏡下多血管炎(MPA，3.0%)、結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN，25.4%)、巨細(xì)胞動脈炎(GCA，25.4%)和白塞病(4.5%)。

用嘌復(fù)改唑恢，訪全發(fā)炎隨完復(fù)管像后失轉(zhuǎn)好血，2年；AZA. 硫亡發(fā)影發(fā)消腺發(fā)腦復(fù)抗死復(fù)、2.5年發(fā)復(fù)塊發(fā)乳現(xiàn)恢單竭小無狀塊復(fù)無解腫復(fù)月復(fù)出發(fā)解全陰發(fā)昔衰亡縮內(nèi)癥腫無后發(fā)緩內(nèi)無無后復(fù)緩?fù)隉o妥腎亡后死物月后乳轉(zhuǎn)后2.5年月月4個(gè)月復(fù)狀2個(gè)RTX無-12個(gè)月全解月訪預(yù)因死未腫6個(gè)3年左好2年--未--2個(gè)9個(gè)-2年1年完緩5個(gè)A NCA轉(zhuǎn)復(fù)用每；RTX. 利芥改胺氮?jiǎng)┖蟪瞩Ｋ嶂?RTX+RTX，+RTX隨磷鹽抑素素R TX維素、+CTX疫劑松+免制+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX癥+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX+CTX，松松松抑松松松松松松松松松松松持激激次激潑潑A ZA維質(zhì)質(zhì)一質(zhì)松松療尼尼尼尼素疫尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼尼皮皮年皮； CTX. 環(huán)治潑-潑潑潑激免潑潑潑--潑-潑潑-潑-潑糖糖半酶物化1次1:40陰氧過--ANCA-c-ANCA第2次--性MPO+，第況——--PR3+潑ANCAPR3+潑ANCAANCA1:160 PR3+PR3+--PR3+潑PR3+ANCA+PR3+PR3+PR3+糖MPO. 髓情3；的節(jié)酶累關(guān)白受、腺膚腎乳皮腎腎節(jié)腦、PR3. 蛋并、、、關(guān)、肺GPA合腎腎肺腎肺、肺、、、、、、腎節(jié)、道節(jié)膚累肺道肺道肺肺肺、關(guān)肺腎道吸道關(guān)-ANCA；受、、、吸肺腦皮、吸、肺、、、吸呼吸、型的器、、、道道道呼道呼道、道道肺呼上呼腎漿道吸吸臟鼻肺肺肺吸上吸上吸肺耳吸吸、上腎、上、報(bào)他呼呼、、、、呼、呼、呼、、節(jié)呼膚呼膚、膚、膚、膚獻(xiàn)其上上耳鼻鼻鼻上耳上耳上耳眼眼無關(guān)肺上皮上皮腎耳皮肺皮耳皮文往；c-ANCA. 胞既癥腺否是否否否否否否是否是否否否是是否是是是否否是是否否是否體1狀是否首發(fā)乳抗表Tab.1 Previously publishedliterature aboutGPAwith breast involvement漿厚厚塊胞增增腫胞膚膚乳細(xì)皮皮右粒物部部現(xiàn)性泌局局出中分，，后頭陷陷熱陷瘍，潰瘍?nèi)閮?nèi)內(nèi)發(fā)內(nèi)潰痛破潰紅節(jié)，頭頭伴頭伴疼伴伴發(fā)結(jié)痛塊塊節(jié)乳乳塊乳塊節(jié)、節(jié)塊塊塊塊塊痛性疼節(jié)；ANCA. 抗腫腫結(jié)，，腫，腫結(jié)紅結(jié)腫腫腫腫腫腫痛伴結(jié)性狀性塊性塊性結(jié)結(jié)塊塊塊性塊塊性性發(fā)個(gè)性性性塊性性膚塊個(gè)瘍?nèi)?；M. 男個(gè)癥痛腫痛腫痛硬硬腫腫腫痛腫腫痛痛頭多痛痛痛腫痛痛皮腫多潰多腺乳乳乳乳乳乳乳乳乳腺乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳乳左右雙右雙右雙右左左左右雙右左雙右右雙性別/性；F. 女齡45/F右40/F右42/F 48/F 48/F 57/F 43/F 57/F 59/F乳39/F右40/F炎年[15]32/F[21]48/F雙[22]81/F管血多性[3][3]腫[10]76/F[14]56/F右[20]65/F[16]60/F[1][7]Pambakian等[26]44/F右[4]芽及獻(xiàn)[8][8][11]69/F[12]58/F右[13]40/M雙[17]52/F[23]64/F[24]25/M[25]25/F文表GPA. 肉提發(fā)Elsner等Pambakian等Oimomi等Marston[5]35/F Deininger[6]Deininger[6]Joanne等Jordan等Jordan等Wilson[9]Stappaerts等Robert等G?bel等Trüeb等Zardawi等Nerali?-Meniga等Veerysami等Comas等Kandiah[18]Szabo-Moskal[19]56/F Georgescu等Bataduwaarachchi等Gallais Sérézal等Ryba等Lluch等Jarrot等Gadeyne等；-. 未呤

乳腺表現(xiàn)很少先于其他系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)，通常在肺、腎臟、上呼吸道出現(xiàn)癥狀后才受累，但也有個(gè)案報(bào)道乳腺可作為GPA唯一的受累器官[13]。乳腺受累好發(fā)于40～60歲女性，以單側(cè)腫塊(結(jié)節(jié))伴或不伴疼痛多見；男性也可出現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)甚至潰瘍表現(xiàn)，其他局部癥狀還包括乳腺處皮膚增厚、發(fā)紅、潰瘍、滲液，乳頭內(nèi)陷等。GPA出現(xiàn)的乳腺癥狀缺乏特異性，尤其是當(dāng)乳腺作為獨(dú)立表現(xiàn)，未合并其他臟器受累時(shí)，需與乳腺炎、乳腺腫瘤等疾病相鑒別。乳腺超聲或乳房X線攝影可發(fā)現(xiàn)病變，但對于性質(zhì)的判斷不敏感。本例乳腺超聲考慮BI-RADS 4a類，也有文獻(xiàn)提到乳腺腫塊或結(jié)節(jié)為BI-RADS 4c/5類[19-20,24]，因此，單從超聲結(jié)果的分級難以定性。雖然ANCA(+)尤其是PR3抗體(+)可輔助判斷乳腺受累與GPA相關(guān)，但有少部分患者可以出現(xiàn)ANCA(-)。2011年Müller等[35]報(bào)道了1例確診為GPA的75歲女性患者，PR3抗體(+) (70.2 Eu/ml，正常范圍＜5 Eu/ml)，在病程中出現(xiàn)乳腺癥狀，但乳腺組織病理證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。有研究對乳腺疾病病理進(jìn)行分析，提示感染和乳腺腫瘤為主要原因，而自身免疫相關(guān)因素僅居第三位[36]。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)乳腺表現(xiàn)時(shí)，雖然臨床癥狀、超聲、ANCA可幫助縮小診斷范圍，但組織病理學(xué)才是確診乳腺病變?yōu)镚PA的金標(biāo)準(zhǔn)。

本例乳腺病理檢查可見淋巴細(xì)胞浸潤，未見腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)中的28例GPA乳腺受累患者病理提示可有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，以及血管炎和肉芽腫性表現(xiàn)。自身免疫相關(guān)的乳腺受累有4種主要組織學(xué)類型[36]：(1)淋巴細(xì)胞浸潤；(2)導(dǎo)管擴(kuò)張；(3)肉芽腫；(4)血管炎。其中血管受累的類型對診斷有幫助，小血管炎常見于GPA、EGPA、MPA；中血管炎見于PAN；大血管炎提示GCA。通過尋找腫瘤細(xì)胞容易鑒別血管炎與惡性腫瘤，但血管炎與非產(chǎn)褥期乳腺炎難以鑒別。非產(chǎn)褥期乳腺炎可有乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、導(dǎo)管周圍乳腺炎和肉芽腫性小葉乳腺炎[34]，但并不累及血管，可與GPA相鑒別。

早期識別乳腺受累作為GPA系統(tǒng)受累的一部分，有助于早期治療、避免手術(shù)，可及早恢復(fù)乳腺正常外觀。應(yīng)用激素及免疫抑制劑可誘導(dǎo)疾病緩解，使乳腺腫塊體積縮小甚至消失。環(huán)磷酰胺作為誘導(dǎo)緩解的一線藥物被廣泛應(yīng)用于GPA乳腺受累的患者。本例及Bataduwaarachchi等[21]報(bào)道的個(gè)案均為經(jīng)激素及環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)，后改用RTX治療。RTX是針對CD20的非偶聯(lián)嵌合單克隆抗體，可通過3種不同的機(jī)制有效耗盡B細(xì)胞[37]：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和信號誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。有研究證實(shí)B細(xì)胞可能通過抗原呈遞和隨后的抗體形成促進(jìn)GPA的發(fā)展[38-39]。對于難治性或復(fù)發(fā)性的GPA乳腺受累，RTX為可選擇的方案。

綜上所述，GPA合并乳腺受累罕見，乳腺癥狀缺乏特異性，需注意與感染及腫瘤相鑒別，尤其是僅出現(xiàn)乳腺表現(xiàn)時(shí)，診斷需謹(jǐn)慎，影像學(xué)和ANCA抗體檢測可輔助診斷，但病理檢查是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。今后應(yīng)更加關(guān)注GPA患者的乳腺受累情況，以期為此類患者的臨床特點(diǎn)及治療、預(yù)后等提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。