李珂，石強(qiáng)

1解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

鑲邊空泡肌病是指在病理學(xué)上觀察到的以肌纖維內(nèi)出現(xiàn)一種特殊空泡為表現(xiàn)的肌肉病[1]，其發(fā)病機(jī)制可能為病毒感染、肌肉退行性改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常、人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因型、自噬作用等促使細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，以及某些異常蛋白[如β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)、泛素、磷酸化tau蛋白及載脂蛋白E等]在肌細(xì)胞中沉積等[2]。鑲邊空泡肌病是一種比較復(fù)雜的肌病，根據(jù)不同的病變部位、病因及基因突變情況，可分為不同的類型：獲得性鑲邊空泡肌病，即散發(fā)性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，sIBM)，以及遺傳性鑲邊空泡肌病(hereditary inclusion body myopathy，hIBM)。hIBM包括如下幾類：(1)包涵體肌病(inclusion body myopathy，IBM)：①伴鑲邊空泡遠(yuǎn)端肌病(distal myopathy with rimmed vacuole，DMRV)、股四頭肌不受累的鑲邊空泡肌病、Nonaka肌病或IBM2[3]；②肌球蛋白重鏈Ⅰα病，也稱IBM3型、伴眼外肌麻痹的近端肌病[4]；③伴Paget骨病和額顳葉癡呆的包涵體肌病(inclusion body myopathy associated with Paget disease of the bone and frontotemporal dementia，IBMPFD)[5]；④Welander遠(yuǎn)端肌病[6]；⑤脛前肌營養(yǎng)不良[7]；⑥眼咽型遠(yuǎn)端肌病[8]。(2)肌營養(yǎng)不良：①眼咽型肌營養(yǎng)不良；②X連鎖Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良；③肢帶型肌營養(yǎng)不良(limb-girdle muscular dystrophy，LGMD)，其中LGMDlA、LGMDlD、LGMDlF、LGMDlG、LGMD2G病理可見鑲邊空泡；④伴鑲邊空泡的遠(yuǎn)端肌營養(yǎng)不良。(3)肌原纖維肌病[9]。(4)遠(yuǎn)端型肌病。(5)其他：①還原體肌??；②伴姿勢(shì)性肌萎縮的X連鎖肌病。

骨骼肌活檢在此類疾病的診斷中有著不可替代的價(jià)值，但肌肉活檢為有創(chuàng)操作，在實(shí)際應(yīng)用中受到取材部位及取材標(biāo)本量的限制，無法準(zhǔn)確判斷疾病的全貌，存在漏診的可能。近期有研究發(fā)現(xiàn)鑲邊空泡肌病與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)有類似的病理表現(xiàn)，有多種異常蛋白質(zhì)包括Aβ、tau蛋白等在肌纖維內(nèi)沉積，這些異常沉積的蛋白質(zhì)是疾病特征性的分子標(biāo)志[10]。因此，整合骨骼肌傳統(tǒng)病理及靶向于Aβ、tau蛋白的無創(chuàng)體內(nèi)分子影像檢查技術(shù)，將對(duì)疾病的診斷與鑒別、整體病情評(píng)估及早期治療提供強(qiáng)有力的保障?；诖耍疚膶?duì)鑲邊空泡肌病與AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)以及正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)在鑲邊空泡肌病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鑲邊空泡肌病與AD的關(guān)聯(lián)性

在鑲邊空泡肌病的骨骼肌中可以觀察到Aβ、磷酸化tau蛋白及載脂蛋白E等在肌纖維中沉積[2]。近期多個(gè)研究提示，鑲邊空泡肌病與AD在病理、發(fā)病機(jī)制方面存在一定的關(guān)聯(lián)。

1.1 鑲邊空泡肌病與AD在病理方面的關(guān)聯(lián)性sIBM與AD的生物化學(xué)特征均是存在Aβ、tau蛋白的沉積，病理特征均為空泡改變，包括sIBM的鑲邊空泡(rimmed vacuoles，RVs)及AD的顆粒空泡變性。海馬錐體神經(jīng)元發(fā)生顆?？张葑冃允茿D的病理標(biāo)志之一，顆粒由多種蛋白組成，包括與tau相關(guān)的自噬、多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、細(xì)胞應(yīng)激及凋亡相關(guān)蛋白。Askanas等[10]發(fā)現(xiàn)，sIBM患者肌肉纖維的鑲邊空泡伴有多種蛋白聚集，如Aβ、磷酸化tau蛋白，類似于AD中變性海馬錐體細(xì)胞的成對(duì)螺旋絲。

1.2 鑲邊空泡肌病與AD在發(fā)病機(jī)制方面的關(guān)聯(lián)性

研究發(fā)現(xiàn)，IBM常合并其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆，如IBMPFD是鑲邊空泡肌病中的一種類型，呈常染色體顯性遺傳，32%的IBMPFD伴有額顳葉癡呆，影像學(xué)顯示骨溶解及額顳葉萎縮，肌肉病理可見鑲邊空泡、包涵體[5]。文獻(xiàn)報(bào)道1例73歲老年女性患者，初診斷為sIBM，最后發(fā)展為AD，提示有少數(shù)患者為sIBM與AD先后共患，此兩種疾病在病因?qū)W方面有內(nèi)在聯(lián)系[11]。

總之，鑲邊空泡肌病與AD在發(fā)病機(jī)制及病理方面有關(guān)聯(lián)性，目前PET檢查在AD診斷、鑒別診斷及病情評(píng)估等方面的應(yīng)用價(jià)值已得到臨床公認(rèn)，但其在骨骼肌相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用尚少。

2 PET及其在鑲邊空泡肌病中的應(yīng)用

PET的原理是應(yīng)用示蹤標(biāo)記短半衰期的放射性同位素，將體內(nèi)細(xì)胞、組織及器官的生理及病理狀況以三維成像的形式靈敏而特異地反映出來[12]。目前，在鑲邊空泡肌病中，臨床應(yīng)用的PET檢查項(xiàng)目主要有三種。

2.118F-脫氧葡萄糖PET(18F-fluorodeoxyglucose PET，18F-FDG PET)18F-FDG PET是利用18F-FDG標(biāo)記葡萄糖等人體代謝物，通過檢測(cè)組織的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value，SUV)來反映病變的性質(zhì)。18F-FDG PET是目前較常用的腫瘤篩查技術(shù)，能夠準(zhǔn)確地反映體內(nèi)器官或組織的葡萄糖代謝水平，通常用于檢測(cè)肌病患者肌肉組織病變的活動(dòng)性及惡性腫瘤的篩查。18F-FDG PET最大的優(yōu)點(diǎn)是可以同時(shí)進(jìn)行全身掃描，除廣泛應(yīng)用于篩查sIBM患者相伴的惡性腫瘤性疾病，還可用于評(píng)估sIBM患者肌肉疾病的活動(dòng)度及監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展。Matuszak等[13]分析了34例特發(fā)性炎性肌病患者的全身18F-FDG PET檢查，通過測(cè)量患者的四肢近端肌肉最大SUV，并與20例良性肺結(jié)節(jié)患者對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性炎性肌病患者的最大SUV高于對(duì)照組，肌肉組織對(duì)脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)的攝取可以反映患者肌肉疾病活動(dòng)度的高低，18F-FDG PET可用于監(jiān)測(cè)患者肌肉疾病的活動(dòng)度。

2.2 淀粉樣蛋白PET 淀粉樣蛋白PET示蹤劑可與Aβ結(jié)合，直觀反映活體組織的Aβ分布模式，使得從分子影像及病理學(xué)角度早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)測(cè)疾病成為可能。目前較成熟的檢測(cè)Aβ斑塊的示蹤劑是11C-匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound B，11C-PIB)[14]及18F-florbetapir (18F-AV45)[15]，二者均為靶向于Aβ的分子顯像探針，可以顯示AD患者腦中的老年斑 (圖1)。11C-PIB可以透過細(xì)胞膜，測(cè)定肌肉組織內(nèi)Aβ的密度，并能區(qū)分出高密度及低密度的Aβ。11C-PIB PET也可應(yīng)用于心肌的Aβ體內(nèi)顯像[16]。

圖1 對(duì)照組與阿爾茨海默病(AD)組的PIB及FDG PET掃描圖[14-15]Fig.1 Representative PIB and FDG PET scans of control group (left) and Alzheimer's disease (AD) group (right)[14-15]

在sIBM的PET分子影像學(xué)研究方面，Maetzler等[17]應(yīng)用11C-PIB PET進(jìn)行6例sIBM患者骨骼肌的體內(nèi)Aβ顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sIBM患者下肢肌肉11C-PIB PET的SUV值(均＞0.6)明顯高于不明原因肌痛患者(均＜0.5)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004，圖2)。近年來，11C-PIB PET在sIBM診斷方面的價(jià)值得到了其他研究的進(jìn)一步驗(yàn)證[18-19]。

圖2 散發(fā)性包涵體肌炎患者與不明原因肌痛患者的11C-PIB PET/CT圖像[17]Fig.2 11C-PIB PET/CT scans of sporadic inclusion body myositis patient and myalgia patient of unclear aetiology[17]

另外一種靶向于Aβ的PET是18F-AV45 PET，18F-AV45的半衰期更長[20]。有研究對(duì)10例sIBM患者與6例多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)患者進(jìn)行了18F-PET及骨骼肌MRI檢查，評(píng)估了感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)SUV的差異及其與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sIBM患者ROI的SUV高于PM患者[1.45(1.28～2.05)vs. 1.01(0.80～1.22)，P=0.005]。以SUV=1.28作為界定值，其診斷sIBM的敏感度、特異度分別為80%、100%。該研究證實(shí)18F-AV45 PET肌肉淀粉樣蛋白成像在sIBM與其他炎性肌病的鑒別診斷方面是有效的(圖3)[21]。

圖3 散發(fā)性包涵體肌炎患者與多發(fā)性肌炎患者的18F-florbetapir PET/CT圖像[21]Fig.3 18F-florbetapir PET/CT images of patient with sporadic inclusion body myositis (A) and patient with polymyositis (B)[21]

2.3 tau蛋白PET tau蛋白是一種高度可溶的微管相關(guān)蛋白，其磷酸化受多種激酶調(diào)節(jié)，包括蛋白激酶、絲氨酸激酶、蘇氨酸激酶等，當(dāng)?shù)鞍准っ讣せ顣r(shí)可引起微管組織破壞，造成神經(jīng)原纖維變性。在AD及鑲邊空泡肌病中，也有tau蛋白的過度沉積。tau PET示蹤劑可與這些異常折疊的tau蛋白相結(jié)合，從病理學(xué)角度闡明tau蛋白與疾病的關(guān)系。目前常用的tau蛋白放射示蹤劑有18F-THK5317、18F-THK5351、18F-AV1451及11C-PBB3等。

tau蛋白的異常沉積在AD中最常見，在其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底綜合征、唐氏綜合征、帕金森病及路易體癡呆中亦可見。目前國內(nèi)外尚未見tau蛋白PET顯像在肌病方面的研究報(bào)道。本課題組完成了1例sIBM患者的18F-THK5317 PET/MRI檢查，結(jié)果顯示，sIBM患者雙側(cè)股四頭肌tau蛋白的SUV為0.73/0.67(右/左)，大腿后組肌肉SUV＜0.5，提示股四頭肌攝取tau水平明顯高于大腿后部肌群，符合包涵體肌炎肌肉受累的臨床特點(diǎn)，提示18F-THK5317 PET/MRI可揭示體內(nèi)肌肉tau蛋白沉積的特點(diǎn)[22]。

3 總結(jié)與展望

PET技術(shù)在鑲邊空泡肌病診斷及鑒別診斷中逐漸顯示出巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍有以下問題需要進(jìn)一步研究。首先，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的PET影像定量分析方法，需要進(jìn)一步探究PET顯像方法(如FDG PET、Aβ PET、tau蛋白PET)與MRI序列在鑲邊空泡肌病臨床應(yīng)用方面的最優(yōu)組合方式，以及PET/MRI在定量分析方面的可靠性；其次，需要合成更具病變特異性及組織高親和力的PET放射示蹤劑；第三，隨著多模態(tài)影像數(shù)據(jù)處理及分析方法的興起以及PET/MRI的發(fā)展，未來PET、PET/MRI的價(jià)值將不僅局限于鑲邊空泡肌病的早期診斷，還有望在鑲邊空泡肌病病情嚴(yán)重程度分級(jí)及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展方面發(fā)揮更大作用。