高文靜，馬宏，項(xiàng)美香

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，杭州 310009

心臟是一個(gè)高能量消耗的器官，健康心臟主要依靠脂肪酸氧化代謝產(chǎn)生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)提供能量。但在病理情況下，心肌能量代謝發(fā)生紊亂，ATP生成不足并迅速耗竭，心臟隨之出現(xiàn)功能障礙[1]。心力衰竭是一種涉及心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷、心室充盈或射血能力下降的綜合征，是各種心臟疾病的終末狀態(tài)[2]。大量研究已證實(shí)，心力衰竭時(shí)心肌底物代謝嚴(yán)重受損，對(duì)脂肪酸和葡萄糖等底物的選擇和利用發(fā)生重構(gòu)，心肌能量代謝失調(diào)可進(jìn)一步導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)展和惡化[3]。充分認(rèn)識(shí)心力衰竭時(shí)底物代謝變化的規(guī)律，并進(jìn)一步研究其調(diào)控機(jī)制，有助于改善心肌的舒縮功能，延緩衰竭進(jìn)程，有望成為治療心力衰竭的一種新策略[4-5]。本文系統(tǒng)回顧了相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)心力衰竭時(shí)心肌能量代謝底物轉(zhuǎn)變，尤其是近年來以酮體作為底物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為心力衰竭的治療提供新靶點(diǎn)和新策略。

1 正常心臟能量代謝的特點(diǎn)

心臟可利用多種底物產(chǎn)生能量以滿足全身供血的需求[6]，如游離脂肪酸(FFA)、葡萄糖、乳酸、酮體和氨基酸等物質(zhì)。正常情況下，心臟的收縮及基礎(chǔ)代謝主要由脂肪酸(60%～90%)和葡萄糖(10%～40%)氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP提供能量，極少量的能量由糖酵解來提供(圖1)。心臟ATP儲(chǔ)備量相對(duì)較低，而分解速率高，正常情況下大約每10 s心臟ATP池即可完成一次周轉(zhuǎn)[7]。線粒體氧化代謝為心肌耗能提供了絕大部分能量，糖酵解產(chǎn)生的ATP僅占總能量的2%。健康的心臟能量代謝具有靈活性，可根據(jù)心肌的能量負(fù)荷、底物供應(yīng)及營養(yǎng)狀態(tài)等情況利用復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來調(diào)整不同底物代謝的比例，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而確保最高效的能量輸出，維持正常的舒縮功能[8-9]。

圖1 正常心肌能量代謝過程示意圖Fig.1 Schematic diagram of energy metabolism in normal myocardium

1.1 心肌脂肪酸代謝 心臟吸收脂肪酸的速率主要取決于血漿中FFA的濃度，正常情況下，其濃度范圍為0.2～0.8 mmol/L；在缺血、糖尿病或饑餓等代謝應(yīng)激條件下，血漿FFA濃度可增加至更高水平(＞1.0 mmol/L)[7]。脂肪酸通過被動(dòng)擴(kuò)散或蛋白介導(dǎo)的肌膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入心肌細(xì)胞，細(xì)胞膜上的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(FAT)及脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)參與了該過程。脂肪酸穿過肌膜后，經(jīng)脂肪酸?；o酶A合成酶(FACS)轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A，脂酰輔酶A通過甘油磷酸?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為三酰甘油，也可通過肉堿系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行β-氧化。參與脂肪酸β-氧化的酶受到高度的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在很大程度上是由過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)及過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1(PGC-1)所介導(dǎo)的[10-11]，而機(jī)體則主要通過上調(diào)或下調(diào)這些酶的表達(dá)來調(diào)控脂肪酸β-氧化過程。在健康心臟中，70%～90%的脂肪酸最終進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，其余10%～30%則進(jìn)入心肌三酰甘油池[12]。

1.2 心肌葡萄糖代謝 心肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受跨膜葡萄糖梯度和肌膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT，主要是GLUT-4，其次是GLUT-1)含量的調(diào)節(jié)，GLUT-4進(jìn)入肌膜受到AMP激活蛋白激酶(AMPK)的調(diào)控。研究表明，AMPK表達(dá)缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠其葡萄糖攝取率降低，表明AMPK在調(diào)節(jié)心臟基礎(chǔ)葡萄糖攝取方面起關(guān)鍵作用[13]。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)己糖激酶磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸，糖酵解途徑將葡萄糖-6-磷酸和NAD+轉(zhuǎn)化為丙酮酸和NADH，每個(gè)葡萄糖分子產(chǎn)生2個(gè)ATP。糖酵解形成的丙酮酸主要有兩種去向：當(dāng)氧供充足時(shí)，進(jìn)入線粒體基質(zhì)，在丙酮酸脫氫酶的作用下脫羧生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)完成有氧氧化過程；當(dāng)缺氧時(shí)，丙酮酸則更傾向于在胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為乳酸或羧化為草酰乙酸和蘋果酸，以維持三羧酸循環(huán)的功能及中間體池的大小。

1.3 心肌酮體代謝 酮體是人體脂肪酸在肝臟氧化分解的中間產(chǎn)物，包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，分別占78%、20%和2%。酮體生成后進(jìn)入血液并從肝臟輸出到全身，正常情況下動(dòng)脈血酮體濃度較低，通常為心肌的次要底物。在饑餓或糖尿病控制不佳繼發(fā)低胰島素和高脂肪酸血癥時(shí)，血漿酮體濃度升高，并成為心肌的主要底物。Bedi等[14]發(fā)現(xiàn)，酮體的利用是心力衰竭的晚期事件，且酮體的氧化代謝和遺傳譜特征僅在衰竭的心臟中存在，提示酮類的利用是心力衰竭的一種代謝適應(yīng)過程。另有研究表明，心臟優(yōu)先利用酮體氧化提供能量，不僅可以改善心功能，還可以提高心臟效率[15]。

2 心力衰竭時(shí)心肌能量底物的代謝重構(gòu)

目前，關(guān)于心力衰竭時(shí)心肌基質(zhì)代謝和底物轉(zhuǎn)化的臨床和動(dòng)物模型研究結(jié)果不盡一致。較早的研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭患者FFA攝取增加，而葡萄糖攝取減少；同時(shí)，心肌脂質(zhì)氧化率增高了50%，而葡萄糖氧化則降低了60%[16]。然而，心力衰竭患者血液中去甲腎上腺素的增加會(huì)導(dǎo)致血中FFA濃度升高，胰島素水平的升高也會(huì)刺激心臟對(duì)葡萄糖的吸收和氧化，血漿底物和激素濃度的變化使心肌代謝途徑的變化與代謝環(huán)境的變化難以區(qū)分。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)在評(píng)估心肌能量代謝方面的應(yīng)用越來越廣泛[17-18]。Taylor等[19]使用18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和14(R,S)-18F-氟-6-硫雜十七烷酸[14(R,S)-18F-fluoro-6-thia-heptadecanoic acid，18F-FTHA]作為示蹤劑，采用PET檢測充血性心力衰竭患者的脂肪酸和葡萄糖攝取情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)心力衰竭患者心肌對(duì)放射性標(biāo)記脂肪酸類似物的攝取更多，而對(duì)脫氧葡萄糖的吸收減少。相反，Dávila-Román等[20]使用PET評(píng)估非缺血性特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者的心肌血流、能量消耗、脂肪酸和葡萄糖代謝情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，二者在動(dòng)脈血壓、血漿FFA或胰島素水平、心肌血流量和耗氧量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但心力衰竭患者脂肪酸吸收和β-氧化下降了40%，葡萄糖攝取則增加了1倍。

心力衰竭是一種病因多樣的綜合征，常與肥胖、胰島素抵抗或2型糖尿病相關(guān)，當(dāng)心力衰竭患者伴有其他代謝性疾病時(shí)，其代謝底物的轉(zhuǎn)化比單純心力衰竭患者更為復(fù)雜[21]，因此，在研究心力衰竭患者心肌代謝底物的轉(zhuǎn)化時(shí)必須要排除其他代謝性疾病的影響。Tuunanen等[22]較早認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)單純的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病(IDCM)患者心肌FFA(11C-棕櫚酸酯)的攝取明顯低于伴有胰島素抵抗的IDCM患者，但目前仍不清楚此差異是否僅與血漿脂肪酸和葡萄糖水平改變有關(guān)，還是與心臟代謝的內(nèi)在變化有關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病性擴(kuò)張型心肌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭失代償期，患者心肌的長鏈?；鈮A等大多數(shù)心肌脂質(zhì)中間產(chǎn)物的濃度明顯降低[14]。此外，心力衰竭的病因、嚴(yán)重程度及檢測方法的不同，也導(dǎo)致了心力衰竭時(shí)心肌底物代謝研究中的異質(zhì)性。但總體來說，這些數(shù)據(jù)支持了這樣一種觀點(diǎn)，即在心力衰竭的早期階段，脂肪酸的氧化速率是正常的(或略微升高)，而在終末期，脂肪酸的氧化速率明顯下降。

大量心力衰竭動(dòng)物模型研究也進(jìn)一步證實(shí)了上述臨床研究的結(jié)論。Doenst等[23]利用大鼠心力衰竭模型證實(shí)了在心力衰竭早期脂肪酸氧化就已經(jīng)受損，到了晚期或終末期時(shí)脂肪酸氧化則明顯下調(diào)。大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎模型顯示，大鼠心肌梗死后8周，左心室功能出現(xiàn)障礙，但心肌耗氧量和棕櫚酸氧化正常[24]；大鼠心肌梗死后6個(gè)月，心肌棕櫚酸氧化水平出現(xiàn)明顯下降[25]。在主動(dòng)脈腔靜脈內(nèi)瘺或慢性高血壓引起的左室肥厚和收縮功能障礙大鼠中也觀察到類似的FFA氧化降低[26-27]。在快速起搏誘導(dǎo)的犬心力衰竭模型中，心力衰竭早期時(shí)心肌底物代謝正常，而到晚期時(shí)心肌脂肪酸的吸收和氧化均明顯下降，脂質(zhì)代謝酶表達(dá)降低，但葡萄糖的吸收和氧化可維持在正常水平[28]或顯著增加[29-31]。

3 心力衰竭時(shí)的酮體代謝

心力衰竭后底物如何轉(zhuǎn)化尚未得出一致的結(jié)論，過去的研究主要集中在脂肪酸和葡萄糖代謝方面，但是，近年來酮體作為次要的能量底物也越來越受到研究者的關(guān)注。動(dòng)物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)，晚期心力衰竭時(shí)酮體的利用增加，提示酮體可能代替FFA成為晚期心力衰竭的替代能量底物[32-33]。Aubert等[32]在壓力超負(fù)荷引起的心肌肥厚和心力衰竭小鼠模型中，利用定量線粒體蛋白質(zhì)組學(xué)方法來研究能量代謝紊亂，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在衰竭心臟的心肌樣本中，參與脂肪酸利用的蛋白質(zhì)下調(diào)，酮體氧化途徑中的關(guān)鍵酶β-羥丁酸脫氫酶1(BDH1)表達(dá)水平增高。進(jìn)一步在體外利用MRI結(jié)合質(zhì)譜心肌代謝組學(xué)的靶向定量分析發(fā)現(xiàn)，在氧化脂肪酸能力降低的情況下，肥大和衰竭的心臟轉(zhuǎn)向氧化酮體作為能量來源。另外，該研究還證實(shí)，衰竭心臟向酮體氧化的轉(zhuǎn)變可能是由于血漿中酮體濃度增高及基因調(diào)控引起的酮體氧化、吸收能力增強(qiáng)所致。在另一項(xiàng)研究中，Bedi等[14]采用液相色譜-質(zhì)譜法對(duì)非糖尿病性晚期心力衰竭患者進(jìn)行無偏倚和靶向性的心肌脂質(zhì)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括長鏈?；鈮A在內(nèi)的大多數(shù)心肌脂質(zhì)中間物濃度明顯降低，而心肌β-羥丁酸(β-OHB)利用率增高，琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶(SCOT)基因表達(dá)增加，而SCOT是β-OHB和乙酰乙酸在心肌氧化中的速率限制酶。這些結(jié)果均證實(shí)了酮體作為心力衰竭時(shí)替代能量底物的作用。

為了更好地了解與功能和結(jié)構(gòu)重建相關(guān)的能量代謝適應(yīng)，2018年Voros等[33]抽取患者動(dòng)脈(arterial，A)及冠狀竇(coronary sinus，CS)的血液并進(jìn)行A-CS濃度梯度對(duì)比，測量了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)及嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)導(dǎo)致的左室肥厚患者的心臟對(duì)FFA、乳酸、葡萄糖、酮體和主要氨基酸的攝取情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HFrEF組與AS組心臟對(duì)酮體的攝取均明顯增加(4～5倍)，AS組患者心肌FFA攝取明顯增加，而HFrEF組則未見增加，且兩組葡萄糖攝取均未發(fā)生明顯變化；兩組患者血漿中游離肉堿的濃度相當(dāng)，雖然與對(duì)照組相比，HFrEF組與AS組動(dòng)脈和冠狀竇內(nèi)多種?；鈮A的濃度明顯升高，但A-CS濃度梯度并無明顯差異。這表明心力衰竭患者血漿中?；鈮A的升高并非由心肌直接釋放增多造成的，而是反映了更廣泛的代謝失調(diào)。此外，心肌釋放的?；鈮A種類和攝入的游離肉堿量并未發(fā)生明顯變化，表明FFA氧化并未受到明顯損傷。

目前，仍不清楚心力衰竭時(shí)酮體的利用增加是代償性的還是非適應(yīng)性的，但部分研究表明酮體氧化對(duì)HFrEF患者是有益的。依帕列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑，可降低心力衰竭患者的心血管病死率和住院率[34]。其中可能的機(jī)制之一是依帕列凈可增加血漿酮體濃度，從而提高心肌能量代謝效率[35]。另一項(xiàng)研究表明，注入β-羥丁酸的心臟血管舒張，心肌血流量增加[36]。因此，心力衰竭時(shí)酮體氧化的增加，更被認(rèn)為是一種機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng)。雖然酮體氧化增加可以為衰竭的心臟提供額外的能量，但并不能提高心臟效率[37]。通過生酮飲食增加循環(huán)中的酮體水平，對(duì)心力衰竭患者心臟功能的益處也不顯著。但新近研究表明，增加酮酯的攝入可以明顯改善心臟功能[38]。因此，進(jìn)一步研究酮體在心力衰竭患者能量代謝重構(gòu)中的作用和機(jī)制，有可能為心力衰竭的治療提供新策略。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，心力衰竭時(shí)心肌底物代謝發(fā)生重構(gòu)，雖然目前的研究結(jié)果尚不一致，但越來越多的證據(jù)表明，心力衰竭的早期階段心肌的底物代謝重構(gòu)可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，晚期則會(huì)引起內(nèi)環(huán)境的紊亂，加快心力衰竭的進(jìn)程。通過改善心肌的底物代謝，可以更好地保護(hù)和改善心肌功能，延緩心力衰竭進(jìn)展，為心力衰竭的治療提供新靶點(diǎn)和新策略。目前，能量代謝療法已成為研究的熱點(diǎn)[39]，但與底物代謝研究一樣，關(guān)于代謝療法的認(rèn)識(shí)也未完全統(tǒng)一，心力衰竭時(shí)底物的轉(zhuǎn)化究竟是代償性的還是非適應(yīng)性的，哪種底物的能量代謝對(duì)機(jī)體更有益，目前仍無定論。雖然曲美他嗪在2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南中被納入心力衰竭合并心絞痛的治療策略，但其通過降低脂肪酸、促進(jìn)葡萄糖利用從而改善心肌代謝的療效仍存在爭議[40-41]，而酮體作為心肌底物的研究有可能為心力衰竭代謝療法提供新的方向。如何全面認(rèn)識(shí)心力衰竭時(shí)心肌底物的代謝重構(gòu)并利用代謝藥物改善這一過程，仍需進(jìn)一步的研究與探索。