楊 黎 董憲喆 崔曉輝 魯 松 劉文娜 李 林 岳小林 張 蘭

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴州遵義 563000

左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一種吡咯烷酮類新型廣譜抗癲癇藥，其說明書適應(yīng)證為成人及4 歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。目前的指南及相關(guān)研究表明LEV 對(duì)多種類型癲癇均有良好療效[1-3]，是應(yīng)用最廣泛的抗癲癇藥物之一。

目前我國(guó)上市使用的LEV 片有比利時(shí)優(yōu)時(shí)比公司生產(chǎn)的原研藥（開浦蘭）和8 個(gè)國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的仿制藥，其中浙江京新藥業(yè)生產(chǎn)的仿制LEV（吉易克）2018 年通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局一致性評(píng)價(jià)，并進(jìn)入“4+7”帶量采購(gòu)藥品目錄，于2019 年3 月23 日帶量采購(gòu)政策實(shí)施起在全國(guó)11 個(gè)城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。但兩者在臨床應(yīng)用過程中的一致性有待研究。

本研究采用傾向評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）法矯正患者基線，初步探索在真實(shí)診療環(huán)境下吉易克與開浦蘭在臨床應(yīng)用過程中藥物持有率、持續(xù)單藥使用率等指標(biāo)的一致性，并基于這些指標(biāo)間接評(píng)價(jià)療效及安全性，探索集采藥品臨床評(píng)價(jià)模式，同時(shí)為臨床合理用藥提供證據(jù)。

1 研究設(shè)計(jì)與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

研究分為兩個(gè)部分進(jìn)行：第一部分，2019 年3 月至2020 年1 月帶量政策實(shí)施后（以下簡(jiǎn)稱“帶量后”）吉易克對(duì)比開浦蘭進(jìn)行診療行為、經(jīng)濟(jì)性評(píng)估；第二部分，比較2018 年3 月至2019 年1 月帶量政策實(shí)施前（以下簡(jiǎn)稱“帶量前”）和帶量后使用LEV 全部患者LEV 的藥物費(fèi)用變化情況。

采集患者處方數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、民族、醫(yī)保類型、癲癇診斷類型、就診日期、LEV 的用法用量、處方天數(shù)、用藥金額、其他合并用藥情況。

為減少觀察研究的偏差和混雜變量影響，對(duì)開浦蘭組和吉易克組進(jìn)行更合理比較，采用PSM 法對(duì)帶量后使用開浦蘭和吉易克的患者進(jìn)行組間基線校正。PSM 模型基于以下協(xié)變量：年齡、性別、醫(yī)保類型、LEV 的用法用量、癲癇診斷類型。按1∶1 最鄰近匹配和匹配容差0.1 進(jìn)行匹配。

1.2 研究對(duì)象

本研究對(duì)象為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院門診使用LEV 片治療各類癲癇的所有患者。

1.3 臨床應(yīng)用指標(biāo)

①藥物持有率（medication possession ratio，MPR）=實(shí)際用藥天數(shù)/相關(guān)治療期間；實(shí)際用藥天數(shù)（單次取藥數(shù)量×規(guī)格/每日用量）-末次取藥數(shù)量×規(guī)格/每日用量（n=治療期間取藥次數(shù)）；相關(guān)治療期間=末次取藥日期-首次取藥日期。②≥80%MPR：MPR≥80%的例數(shù)/總例數(shù)；③持續(xù)單藥使用率：持續(xù)單用LEV（未合用其他抗癲癇藥物）≥3 個(gè)月的患者數(shù)/單用LEV 總例數(shù)；④3、6、9 個(gè)月藥物持續(xù)治療率：持續(xù)LEV 治療滿3、6、9 個(gè)月的例數(shù)/總例數(shù)；⑤初診后持續(xù)使用率：初診后持續(xù)使用LEV≥3 個(gè)月的患者數(shù)/初診即用總例數(shù)；⑥持續(xù)治療劑量異常上調(diào)率：持續(xù)治療劑量異常上調(diào)例數(shù)/劑量上調(diào)總例數(shù)；日劑量超過3 g為異常上調(diào)（根據(jù)LEV 說明書及相關(guān)研究[4]，患者達(dá)最佳療效的劑量為3 g/d）；⑦換藥情況（如開浦蘭換回吉易克等各類換藥情況比例）；⑧用藥頻度（defined daily dose，DDDs）：DDDs=年消耗藥品量/DDD 值（LEV的DDD 為1.5 g），DDDs 反映藥物使用頻率，該值越大表示藥物使用頻率越高；⑨用藥日均費(fèi)用（defined daily cost，DDC）：DDC=年消耗藥品總金額/DDDs，DDC 值越大表明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重[5-6]；⑩LEV 人均年費(fèi)用、費(fèi)用年均占比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布計(jì)量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM 結(jié)果

按照1∶1 的比例成功匹配1446 對(duì)患者，納入及匹配過程見圖1。匹配后兩組基本情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

圖1 研究匹配流程圖

表1 PSM 前后患者基本情況比較

2.2 藥物持續(xù)治療情況比較

兩組≥80%MPR 患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。開浦蘭組持續(xù)治療3、6、9 個(gè)月患者比例、持續(xù)單藥使用率高于吉易克組（P ＜0.05）。此外，吉易克組持續(xù)治療劑量異常上調(diào)率明顯低于開浦蘭組（P ＜0.05）；兩組之間初診后持續(xù)使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 開浦蘭和吉易克持續(xù)治療情況分析[%（n1/n2）]

2.3 藥物更換情況

初診使用開浦蘭，后更換為吉易克并持續(xù)使用的患者占比為51.57%（131/254）；初診使用吉易克，后更換為開浦蘭并持續(xù)使用的患者占比為53.85%（14/26）；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.049，P=0.825）。開浦蘭換為吉易克后再次換回開浦蘭的患者占比為25.2%（64/254），吉易克換為開浦蘭后再次換回吉易克的患者占比為23.08%（6/26），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.057，P=0.812）。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

2.4.1 帶量后兩組藥品費(fèi)用分析 帶量后，吉易克的使用量占LEV 總使用量的39.88%（140 467.5/352 267.5）；吉易克組日均費(fèi)用低于開浦蘭組，吉易克組藥品人均年費(fèi)用低于開浦蘭組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3～4。

表3 開浦蘭和吉易克使用量和使用金額

表4 開浦蘭和吉易克人均年費(fèi)用及費(fèi)用年均占比[M（P25，P75）]

2.4.2 帶量前和帶量后LEV 藥物費(fèi)用比較 帶量后LEV總用量較帶量前增長(zhǎng)10.71%，LEV 金額下降10.15%，帶量后患者的DDC 值較帶量前降低；帶量后人均年費(fèi)用顯著低于帶量前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表5～6。

表5 帶量前后LEV 藥物用量及金額比較

表6 帶量前后LEV 藥物人均年費(fèi)用及費(fèi)用年均占比比較[M（P25，P75）]

3 討論

近年來，全球仿制藥用量迅猛增長(zhǎng)[7]，美國(guó)仿制藥約占處方藥的90%[8]。由于仿制藥可顯著降低政府和患者負(fù)擔(dān)，大多數(shù)國(guó)家政府鼓勵(lì)使用仿制藥，并將其納入醫(yī)療保健系統(tǒng)[9-11]。國(guó)外已開展多項(xiàng)針對(duì)仿制LEV 療效及安全、患者和醫(yī)保系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究[12-15]，但國(guó)內(nèi)暫無(wú)相關(guān)研究。本研究對(duì)首批帶量采購(gòu)的LEV吉易克治療癲癇患者臨床應(yīng)用及經(jīng)濟(jì)性與原研藥開浦蘭進(jìn)行了探索性比較研究。

許多慢性病患者的藥物療效及不良健康結(jié)局與患者依從性密切相關(guān)[16-17]。MPR 是藥物依從性的重要衡量指標(biāo)，MPR≥80%定義為具有良好依從性，已被用于某些慢性病治療效果的間接評(píng)價(jià)[18-19]。已有研究證明，癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和患者依從性顯著相關(guān)[20-21]，藥物治療方案的持續(xù)反映了患者對(duì)藥物治療效果的認(rèn)可，藥物持續(xù)使用率等指標(biāo)能夠在一定程度上反映藥物的療效和安全[22-26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組≥80%MPR 患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。開浦蘭組持續(xù)治療劑量異常上調(diào)率高于吉易克組，提示吉易克的臨床療效和安全性并不劣于開浦蘭；可能受政策實(shí)施地區(qū)、患者自身用藥習(xí)慣等因素影響，吉易克組持續(xù)治療3、6、9 個(gè)月患者比例稍低。與開浦蘭組比較，吉易克組經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著降低。提示吉易克具有較大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，作為開浦蘭替代產(chǎn)品，可極大降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)提高藥物普及性。

本研究基于真實(shí)世界處方數(shù)據(jù)探索性研究慢性病的臨床治療情況，樣本量較大；同時(shí)采用PSM 盡可能減少了組間數(shù)據(jù)偏差和混雜變量影響，研究結(jié)果可信度較高。同時(shí)也存在一些局限：研究為單中心研究，數(shù)據(jù)代表性有限；因臨床實(shí)施的困難，未對(duì)患者進(jìn)行隨訪追蹤，缺乏直接療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，現(xiàn)有指標(biāo)僅能間接反映臨床療效及安全性。