王玉鴿 邱偉 胡學(xué)強(qiáng)

視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，全球發(fā)病率約1.82/10萬(wàn)人，男女比例1∶9[1]。超2/3的患者血清中水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 IgG，AQP4-IgG)陽(yáng)性。AQP4-IgG可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失伴壞死、空洞和軸突變性，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和體征[2]。根據(jù)2015年NMOSD的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將患者分為“AQP4-IgG陽(yáng)性”與“AQP4-IgG陰性或不能檢測(cè)”兩種類型[3]。NMOSD的致病機(jī)制涉及復(fù)雜的細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被認(rèn)為是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[4]，阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路，可阻斷神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)。NMOSD很少表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展型，但可反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致殘疾程度不斷累積，如未給予干預(yù)，極易致殘、致死，因此預(yù)防復(fù)發(fā)是改善患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵[5]。目前國(guó)內(nèi)用于預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)治療的藥物，如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等，均為超適應(yīng)證使用，缺乏高級(jí)別證據(jù)[6]。薩特利珠單抗是一種全新預(yù)防NMOSD的生物制劑，通過(guò)靶向IL-6受體(IL-6R)阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成年AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD患者的預(yù)防治療[7]?，F(xiàn)就薩特利珠單抗預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的作用機(jī)制、有效性及安全性進(jìn)行介紹。

1 IL-6在NMOSD中的作用

IL-6作為炎性反應(yīng)的標(biāo)識(shí)物，其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛參與局部或全身的免疫炎性反應(yīng)。IL-6可與IL-6R結(jié)合，通過(guò)不同途徑廣泛參與NMOSD的病理生理過(guò)程，如促進(jìn)T/B淋巴細(xì)胞異?；罨⒄T導(dǎo)AQP4-IgG的產(chǎn)生[8-9]，增強(qiáng)血-腦屏障的通透性[10]，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘反應(yīng)[11]以及介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛[12]與疲勞[13]等。與健康人群及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，NMOSD患者IL-6表達(dá)水平升高，急性期尤為顯著[4]，且IL-6表達(dá)水平與AQP4-IgG滴度、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、腦脊液中炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)及脊髓病灶長(zhǎng)度呈正相關(guān)[14-16]，提示IL-6水平越高，疾病狀態(tài)越活躍。除此之外，IL-6水平對(duì)NMOSD的預(yù)后有一定的提示作用，患者基線IL-6水平越高，2年隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度越高[17]。所以阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可抑制神經(jīng)免疫炎性反應(yīng)，減少疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2 薩特利珠單抗預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的作用機(jī)制

薩特利珠單抗作為一種新型重組人源化IgG2單克隆抗體，通過(guò)與IL-6R特異性結(jié)合，抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)的發(fā)生。在外周血中，薩特利珠單抗可抑制T/B淋巴細(xì)胞異?；罨?，減少CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并降低漿母細(xì)胞的數(shù)量及存活率，從而減少AQP4-IgG的產(chǎn)生[18]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，薩特利珠單抗可減輕IL-6介導(dǎo)的血-腦屏障破壞[10]，阻止炎性介質(zhì)及AQP4-IgG進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，從而減少神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘損傷[18]。薩特利珠單抗以“序貫單克隆抗體回收技術(shù)(sequential monoclonal antibody recovery-technology)”[19]形式，通過(guò)與治療靶點(diǎn)多次結(jié)合，延長(zhǎng)血漿半衰期約30 d。相比傳統(tǒng)的鞘內(nèi)注射或靜脈給藥，薩特利珠單抗通過(guò)皮下注射給藥，皮下吸收生物利用度達(dá)85%。薩特利珠單抗不經(jīng)肝臟或腎臟代謝清除，年齡、性別、種族對(duì)于薩特利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)影響[7]。

3 薩特利珠單抗的療效

3.1 Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效性分析目前已完成兩項(xiàng)針對(duì)NMOSD的全球多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為SAkuraStar研究(NCT02073279)[20]與SAkuraSky研究(NCT-02028884)[21]。SAkuraStar研究主要探討薩特利珠單抗作為單藥治療NMOSD患者的有效性。共納入95例患者，年齡18～74歲，按2∶1隨機(jī)分配至薩特利珠單抗組(n=63)和安慰劑組(n=32)，AQP4-IgG陽(yáng)性患者64例。結(jié)果顯示，薩特利珠單抗可降低55%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低AQP4-IgG陽(yáng)性患者74%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但未能減低AQP4-IgG陰性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能與樣本量小或其他原因有關(guān)；兩組疼痛和疲勞評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SAkuraSky研究主要探討薩特利珠單抗聯(lián)合基線免疫治療NMOSD患者的有效性?；颊呷虢M前以穩(wěn)定劑量的硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和/或糖皮質(zhì)激素治8周或以上。共納入83例患者，年齡12～74歲，按1∶1隨機(jī)分配至薩特利珠單抗組(n=41)和安慰劑組(n=42)，AQP4-IgG陽(yáng)性患者55例。薩特利珠單抗聯(lián)合基線治療可顯著降低62%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低AQP4-IgG陽(yáng)性患者79%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低AQP4-IgG陰性患者34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。兩組疼痛和疲勞評(píng)分亦未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在SAkuraStar研究中，共入組11例僅有首次發(fā)作的患者，其中6例患者AQP4-IgG陽(yáng)性且既往未接受過(guò)預(yù)防復(fù)發(fā)治療。按2∶1隨機(jī)分配至薩特利珠單抗組(n=4)和安慰劑組(n=2)，在雙盲期內(nèi)，安慰劑組1例患者及治療組2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，安慰劑組復(fù)發(fā)時(shí)間早于治療組。有5例患者進(jìn)入開(kāi)放擴(kuò)展期中繼續(xù)接受薩特利珠單抗治療，截止至2020年3月，未出現(xiàn)進(jìn)一步的復(fù)發(fā)[22]。

在這兩項(xiàng)SAkura研究中，以試驗(yàn)協(xié)議定義的復(fù)發(fā)(protocol-defined relapse，PDR)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估。兩項(xiàng)研究雙盲期匯總分析顯示(治療組n=104，安慰劑組n=74)，與安慰劑組相比，薩特利珠單抗可降低PDR風(fēng)險(xiǎn)58%，降低AQP4-IgG陽(yáng)性患者PDR風(fēng)險(xiǎn)75%。進(jìn)一步分析嚴(yán)重PDR的發(fā)生率，薩特利珠單抗可進(jìn)一步降低嚴(yán)重PDR風(fēng)險(xiǎn)79%，降低AQP4-IgG陽(yáng)性患者嚴(yán)重PDR風(fēng)險(xiǎn)82%。且針對(duì)這些復(fù)發(fā)，與安慰劑組相比，薩特利珠單抗組較少接受臨床急性的補(bǔ)救治療[23]。

3.2 長(zhǎng)期有效性[24]兩項(xiàng)Sakura研究雙盲期結(jié)束后，患者進(jìn)入開(kāi)放擴(kuò)展期，接受薩特利珠單抗治療的患者持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)大于5年?；仡櫺苑治鲭p盲期與擴(kuò)展期研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，起始即接受薩特利珠單抗治療的患者，PDR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了51%，在AQP4-IgG陽(yáng)性患者中，PDR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降66%。使用薩特利珠單抗治療的患者標(biāo)準(zhǔn)年復(fù)發(fā)率在4年隨訪期內(nèi)逐年下降。療效持久性分析結(jié)果表明即使患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，薩特利珠單抗的預(yù)防作用仍有保留。

3.3 對(duì)青少年患者的有效性[25]SAkuraSky研究共入組7例青少年患者(12～17歲)，薩特利珠單抗組(n=4)，安慰劑組(n=3)。研究結(jié)果提示，青少年患者與成年患者血藥濃度隨時(shí)間變化情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IL-6R結(jié)合率中位數(shù)相似，用藥間隔期均維持在95%以上。4例接受薩特利珠單抗治療的患者中有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3例接受安慰劑治療的患者全部出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示薩特利珠單抗可有效降低青少年NMOSD患者的復(fù)發(fā)率。

4 薩特利珠單抗的安全性

4.1 Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性分析[20-21]既往研究表明，全面抑制IL-6可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，組織再生受到抑制以及胃腸道穿孔等不良事件的發(fā)生。SAkuraStar研究與SAkuraSky研究顯示，薩特利珠單抗組與安慰劑組總體不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重感染發(fā)生率相似，均無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏及死亡事件發(fā)生。SAkuraStar研究中薩特利珠單抗組注射相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率更低(13%比16%)，無(wú)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生。SAkuraSky研究中薩特利珠單抗組嚴(yán)重感染發(fā)生率低于安慰劑組(5%比7%)。兩項(xiàng)研究安全性匯總及常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 SAkuraStar研究[20]與SAkuraSky研究[21]雙盲期內(nèi)安全性匯總分析〔n(%)〕

4.2 長(zhǎng)期安全性[26]在SAkuraStar與SAkura-Sky研究的開(kāi)放擴(kuò)展期中，有患者持續(xù)使用薩特利珠單抗治療長(zhǎng)達(dá)5.5年，無(wú)死亡及過(guò)敏事件發(fā)生，所有不良事件發(fā)生率未因治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，最常見(jiàn)的不良事件發(fā)生情況與雙盲期一致。

4.3 對(duì)青少年患者的安全性[25]SAkuraSky研究納入的7例青少年患者發(fā)生的不良事件均為輕中度，無(wú)特定的安全性問(wèn)題，無(wú)患者因不良事件停藥或終止治療。

4.4 妊娠期的安全性一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究探討了薩特利珠單抗對(duì)食蟹母猴、胚胎-胎兒發(fā)育、分娩和幼猴發(fā)育的影響。該研究從母猴妊娠20 d直至分娩，每周1次進(jìn)行皮下注射薩特利珠單抗(按體重0、2、50 mg/kg，n=17，n=17，n=16)，結(jié)果顯示，母猴流產(chǎn)率與自然史類似，薩特利珠單抗對(duì)母猴及胎兒發(fā)育指標(biāo)(冠狀臀圍長(zhǎng)度、頭圍和股骨長(zhǎng)度)無(wú)不良影響。產(chǎn)后母猴與幼猴血漿藥物濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并持續(xù)下降，薩特利珠單抗對(duì)幼猴的產(chǎn)后發(fā)育(包括免疫功能及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育)均未產(chǎn)生不良影響[27]。

4.5 用藥期間的安全性監(jiān)測(cè)美國(guó)FDA關(guān)于薩特利珠單抗安全性監(jiān)測(cè)的指南建議[7]：開(kāi)始治療4～8周應(yīng)根據(jù)臨床需要監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞，用藥期間的前3個(gè)月應(yīng)每4周監(jiān)測(cè)1次肝功能，隨后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，持續(xù)1年。

5 前景與展望

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)批準(zhǔn)用于NMOSD預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物上市，現(xiàn)有治療主要基于小樣本臨床試驗(yàn)、回顧性研究、專家共識(shí)及其他免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)，缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。免疫抑制劑、利妥昔單抗和小劑量糖皮質(zhì)激素是目前國(guó)內(nèi)推薦的治療藥物，但預(yù)防復(fù)發(fā)療效有限，且存在嚴(yán)重感染、致畸、代謝紊亂等風(fēng)險(xiǎn)[28]。

隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制研究的深入，以NMOSD發(fā)病機(jī)制中重要環(huán)節(jié)作為靶點(diǎn)的新型生物制劑如薩特利珠單抗在NMOSD預(yù)防復(fù)發(fā)治療中取得重大突破，成為NMOSD治療研究的重要里程碑。多項(xiàng)臨床研究為薩特利珠單抗治療NMOSD的有效性與安全性提供了Ⅰ類證據(jù)。薩特利珠單抗已被加拿大和日本批準(zhǔn)用于治療成人及青少年AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者，2020-7-9中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式授予薩特利珠單抗優(yōu)先審評(píng)資格，薩特利珠單抗有望成為中國(guó)首個(gè)NMOSD的預(yù)防復(fù)發(fā)治療藥物。薩特利珠單抗安全性良好，其臨床試驗(yàn)覆蓋12～74歲人群患者，青少年患者使用薩特利珠單抗安全性與成年患者一致，無(wú)需調(diào)整用藥劑量。在薩特利珠單抗的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[20-21]，薩特利珠單抗治療組無(wú)機(jī)會(huì)性感染、嚴(yán)重過(guò)敏及死亡事件發(fā)生。薩特利珠單抗為皮下注射給藥，用藥前無(wú)需預(yù)處理，維持期每4周注射1次，減少用藥頻次，有利于提高患者用藥依從性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)居家自我注射，積極參與NMOSD的慢病長(zhǎng)程管理。薩特利珠單抗在未來(lái)的臨床應(yīng)用中頗具前景，期待未來(lái)在國(guó)內(nèi)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。