王遠(yuǎn)紅，董曉儀，李玉

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

白癜風(fēng)是一種由于表皮基底層黑素細(xì)胞進(jìn)行性破壞導(dǎo)致黑色素減退或脫失的損容性皮膚黏膜疾病，皮損為局限性或泛發(fā)性的白斑[1]，其病因病機(jī)尚不明確。臨床大多數(shù)白癜風(fēng)患者常常合并有其他的皮膚疾病，比如多發(fā)性毛囊炎、痤瘡、酒糟鼻及過(guò)敏性皮炎等[2]，因此筆者考慮微生物可能在白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。掃白茴風(fēng)丸是在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)典制劑“茴風(fēng)丸”的基礎(chǔ)上結(jié)合經(jīng)方加減化裁而來(lái)，臨床療效頗佳。本試驗(yàn)對(duì)陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者進(jìn)行皮損恢復(fù)情況觀察及數(shù)據(jù)分析對(duì)比，科學(xué)評(píng)價(jià)掃白茴風(fēng)丸對(duì)于陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者治療的有效性；并觀察患者皮損處、背部皮膚金黃色葡萄球菌的定植率情況，以進(jìn)一步探求白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(1993年第一輯)》制定試驗(yàn)方案，選取2019年1月—2019年12月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診并符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，入選120例，分為治療組60例、對(duì)照組60例，年齡在18歲～65歲，分別記錄患者的姓名、性別、年齡、病程、皮損情況、自覺(jué)癥狀等所需資料。兩組患者的上述一般資料均具可比性，其比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。另外選取正常組30例(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院健康體檢者)測(cè)定皮膚表面金黃色葡萄球菌的定植率作為對(duì)照。

表1 兩組陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者基線資料比較

在研究過(guò)程中，治療組3例因未定期復(fù)診堅(jiān)持治療而脫落，共完成57例；對(duì)照組4例因未遵醫(yī)囑自行用藥而脫落，共完成56例；正常組無(wú)脫落?？偣裁撀?例，實(shí)際研究113例，脫落數(shù)占總數(shù)的5.83%(<10%)，在正常范圍內(nèi)，脫落案例不計(jì)入統(tǒng)計(jì)資料中。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及白癜風(fēng)分型、分期參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組的《黃褐斑與白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)》制定[3]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)(陽(yáng)虛血瘀型)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年頒布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡18～65歲；(2)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)符合上述中醫(yī)陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)的分型標(biāo)準(zhǔn)；(4)近1月內(nèi)未接受其他治療；(5)無(wú)其他系統(tǒng)性疾病且知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)計(jì)劃妊娠、已妊娠或尚處在哺乳期婦女；(2)患有免疫性、器質(zhì)性或精神障礙疾病等系統(tǒng)性疾病者；(3)對(duì)本試驗(yàn)相關(guān)藥物過(guò)敏者或參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)依從性不佳、無(wú)法及時(shí)復(fù)診或自行退出者；(2)治療過(guò)程出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不適合繼續(xù)參加試驗(yàn)的特殊情況者；(3)資料缺失，影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性判斷者。

1.6 治療方法

治療組予以中藥經(jīng)驗(yàn)方掃白茴風(fēng)丸(由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院制劑室制備)，主要藥物組成有：熟地黃、炙麻黃、桂枝、荊芥、防風(fēng)、淫羊藿、刺蒺藜、金銀花、小茴香、百部、蓽拔、干姜、當(dāng)歸、生甘草等。根據(jù)患者癥狀隨證化裁：如失眠者加酸棗仁、柏子仁；自汗、氣虛者加黨參。但每次加減均不涉及掃白茴風(fēng)丸加減方的基本組成。溫水送服，每次6丸(0.2 g/丸)，2次/日，2個(gè)月為一療程，連續(xù)服用4個(gè)月。

對(duì)照組給予藥物白癜風(fēng)丸(購(gòu)自吉林省天光藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z22020497)。主要成分：龍膽草、川芎、白鮮皮、蒺藜、紅花、山藥、干姜、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、桃仁、黃芪、烏梢蛇、紫草、丹參、香附。溫水送服，每次6丸(0.2 g/丸)，2次/日，2個(gè)月為一療程，連續(xù)服用4個(gè)月。

1.7 觀察項(xiàng)目

1.7.1 皮損測(cè)量方法

①臨床測(cè)量皮損面積參照數(shù)格子法，自制一個(gè)10 cm×10 cm的透明薄膜作為測(cè)量工具。將其分成方便準(zhǔn)確測(cè)量的最小面積為1/16 cm2的小方格，治療前及治療后4個(gè)月各測(cè)量一次白斑面積的變化，并進(jìn)行記錄；②數(shù)碼相機(jī)照相法。

1.7.2 皮損取材及細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定方法

①皮損取材和細(xì)菌培養(yǎng)方法：自正常組的背部皮膚及治療組的白斑處和背部皮膚取材。靶部位皮膚處選用已消毒的圓形鏤空標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格不干膠(直徑2 cm)粘貼。將無(wú)菌棉簽放入無(wú)菌生理鹽水中浸濕并在鏤空處反復(fù)擦拭(橫向，縱向和斜向各10次)，擦拭區(qū)域不超過(guò)鏤空范圍，第十次擦拭前(即最后一次擦拭前)使用干燥棉簽以便收集到更多的細(xì)菌。下一步將棉簽置入2.5 mL稀釋液中，反復(fù)震蕩該稀釋液80次，取10 μL接種于羊血平皿培養(yǎng)基中，放置于35 ℃有氧環(huán)境下培養(yǎng)24 h。②細(xì)菌鑒定方法：根據(jù)菌落形態(tài)，選取金黃色有透明溶血環(huán)的菌落行革蘭氏染色，涂片鏡檢為革蘭染色陽(yáng)性球菌葡萄狀排列，采用全自動(dòng)微生物分析儀作菌種鑒定[5]。

1.8 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以皮損面積作為療效觀察指標(biāo)，參照《皮膚科疾病臨床評(píng)分表》中的白癜風(fēng)面積及其嚴(yán)重程度評(píng)分(vitiligo area severity index，VASI)及《黃褐斑與白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)》比較兩組臨床療效[3]，進(jìn)行臨床痊愈、顯效、有效、無(wú)效的判定。白色斑塊90%以上消退，色素脫失區(qū)域恢復(fù)正常膚色即為痊愈；白色斑塊消退或縮小，超過(guò)50%的色素脫失區(qū)域恢復(fù)正常膚色即可判定為顯效；白色斑塊消退或縮小，10%～50%的色素脫失區(qū)域恢復(fù)正常膚色即為有效；白色斑塊無(wú)變化或無(wú)縮小，無(wú)色素再生，或色素脫失區(qū)域恢復(fù)正常膚色面積不到10%判定為無(wú)效；白色斑塊面積無(wú)擴(kuò)大，不再出現(xiàn)色素脫失即為病情控制?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組總病例數(shù)×100%，治療4個(gè)月后判定療效。

1.9 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)處理

2 結(jié)果

2.1 治療后皮損面積比較

兩組患者治療后皮質(zhì)面積變化見(jiàn)表2。

表2 兩組陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者治療4個(gè)月后皮損面積變化

表2 兩組陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者治療4個(gè)月后皮損面積變化

組別例數(shù)治療前治療后治療組5711.60±4.375.65±3.62?#對(duì)照組5611.32±4.898.17±4.52?

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 治療后臨床療效比較

由表3可見(jiàn)，治療4個(gè)月后兩組臨床療效比較，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者治療4個(gè)月后臨床療效(例)

2.3 正常組與治療組治療前皮膚微生物檢出率

如表4可見(jiàn)，治療組中無(wú)論是白斑處還是背部皮膚，它們的細(xì)菌總檢出率和金葡菌檢出率均高于正常組，其中治療組背部皮膚的細(xì)菌和金葡菌的檢出率最高。

表4 兩組陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者微生物檢出率(%)

2.4 治療組不同部位治療前后金葡菌檢出率的比較

如表5所示，經(jīng)掃白茴風(fēng)丸治療4個(gè)月后，治療組的白斑處和背部皮膚的金葡菌的檢出率均有所下降。

表5 治療組不同部位治療前后金葡菌檢出率的比較(%)

2.5 安全性評(píng)價(jià)

在試驗(yàn)過(guò)程中，治療組有1位陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)患者因未經(jīng)加熱空腹服藥隨后出現(xiàn)胃部不適惡心癥狀，囑患者將空腹服冷藥改為飯后半小時(shí)溫服，胃部不適癥狀隨之消失。治療組不良反應(yīng)率為1.75%(1/57)。

3 討論

白癜風(fēng)是一種臨床常見(jiàn)的頑固性皮膚疾病，其病因病機(jī)尚不明確。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量研究發(fā)現(xiàn)免疫方面的功能失調(diào)和紊亂是皮膚類疾病發(fā)病的基礎(chǔ)[2]。一些炎癥反應(yīng)性的皮膚病在臨床上比較頑固，長(zhǎng)期患病會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能紊亂，進(jìn)而給微生物感染和定植提供了條件，這些微生物的感染和定植又將引發(fā)和加重免疫功能紊亂[6]。臨床工作中我們注意到在許多白癜風(fēng)患者的背部或枕部常會(huì)發(fā)現(xiàn)伴隨以毛囊為中心的紅色炎性丘疹，即白癜風(fēng)患者常合并有多年的多發(fā)性毛囊炎病史；在觀察了大量的患者后，提出白癜風(fēng)并非是一種簡(jiǎn)單的病癥，它的發(fā)生可能與多發(fā)性毛囊炎有一定聯(lián)系。多發(fā)性毛囊炎是一種臨床較常見(jiàn)、發(fā)病率較高的炎癥性皮膚疾病，其中最常見(jiàn)的類型就是細(xì)菌性毛囊炎。細(xì)菌性毛囊炎由于細(xì)菌感染導(dǎo)致，主要致病細(xì)菌為金黃色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌屬于革蘭陽(yáng)性球菌[7]，在自然界中無(wú)處不在，可寄生于健康人的皮膚表面。正常情況下其檢出的陽(yáng)性率和密度甚低，全世界約有1/3的人體內(nèi)都存在定植的金黃色葡萄球菌，在健康的情況下不會(huì)引起疾病，但當(dāng)人體皮膚破損或者免疫力下降時(shí)會(huì)移動(dòng)到特定的部位發(fā)生感染。金葡菌能產(chǎn)生多種外毒素，這些外毒素都具有超抗原的特性，能引發(fā)和加重病情，并且使炎癥反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)[8]，長(zhǎng)期定植可能會(huì)誘發(fā)免疫反應(yīng)，并在一定程度上引起白癜風(fēng)的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)表明，白癜風(fēng)患者皮損部位和背部皮膚的細(xì)菌、金黃色葡萄球菌的陽(yáng)性率比正常組高，說(shuō)明白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展可能與微生物感染有關(guān)，因此本實(shí)驗(yàn)選取的標(biāo)本主要是背部皮膚和白癜風(fēng)皮損處。實(shí)驗(yàn)也表明了白癜風(fēng)患者背部皮膚金葡菌的定植率最高，因此在白癜風(fēng)的治療方面，可以從金葡菌入手，減少金葡菌的定植，清除背部皮膚的感染灶，來(lái)幫助治療白癜風(fēng)。與西藥相比，中醫(yī)治療白癜風(fēng)的療效好、副作用小，因此深受臨床醫(yī)生及廣大患者的信賴。但白癜風(fēng)的病程較長(zhǎng)，無(wú)論是口服還是外用藥物都需要長(zhǎng)期堅(jiān)持，現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏生活使得患者們依從性較差，很難堅(jiān)持煎煮和口服湯劑，因此研制臨床卓有成效的中成藥迫在眉睫。

白癜風(fēng)的主要特點(diǎn)是皮膚上出現(xiàn)白色斑塊，白色屬寒，所以白癜風(fēng)的發(fā)病可能跟機(jī)體陽(yáng)氣不足關(guān)系密切[9]。臨床上許多白癜風(fēng)患者平素畏寒肢冷，大便稀薄，小便量多，脈象常沉細(xì)，舌質(zhì)淡胖或舌邊有齒痕，說(shuō)明此類機(jī)體多數(shù)屬于陽(yáng)虛體質(zhì)，“陽(yáng)虛易生寒濕”。濕邪滯于肌膚腠理，致陽(yáng)氣受阻和消耗，局部的皮膚缺少陽(yáng)氣溫煦，導(dǎo)致寒色顯露在皮膚上變成白斑；濕邪侵襲人體后常停留于臟腑經(jīng)絡(luò)并阻遏氣機(jī)，氣機(jī)運(yùn)行不暢則血運(yùn)行受阻，導(dǎo)致瘀血阻滯，皮膚失去濡養(yǎng)而致白斑生成，久病又可見(jiàn)白斑周圍皮膚顏色變黑。綜上所述，筆者認(rèn)為本病究其根本與陽(yáng)氣不足，氣血瘀滯有重要關(guān)系，故以“汗孔郁閉，毒邪內(nèi)蘊(yùn)、脈絡(luò)瘀阻”為基本病機(jī)，治療上遵循溫陽(yáng)發(fā)汗、祛風(fēng)托毒的治療原則[10]，使陽(yáng)氣充足，氣血通行，濡養(yǎng)全身肌膚皮毛，得以使白斑恢復(fù)。選用改良院內(nèi)制劑“掃白茴風(fēng)丸”治療陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)切合其病因病機(jī)。

縱觀全方，炙麻黃、桂枝發(fā)汗解表，疏散風(fēng)邪為君，荊芥、防風(fēng)祛風(fēng)散邪解肌、透疹消瘡止癢，淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng)，三者共為臣藥，熟地黃滋補(bǔ)腎陰，陰陽(yáng)俱補(bǔ)，扶助正氣，托毒外出。刺蒺藜、金銀花祛風(fēng)散邪解表，清熱解毒燥濕，正如《本草求真》中提到只要是由于風(fēng)邪強(qiáng)盛而致病的泛發(fā)性白斑的患者，服用刺蒺藜都能治愈。百部潤(rùn)肺祛風(fēng)殺蟲止癢，干姜溫中散寒，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血使血足而肌膚得養(yǎng)，共為佐藥。生甘草調(diào)和諸藥為全方的使藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究，桂枝有解熱止痛、擴(kuò)血管、加快血流速度、抑制炎癥、抗過(guò)敏、抗病毒和細(xì)菌等功效[11]；荊芥能抗過(guò)敏、消炎止痛、抗細(xì)菌和抗癌，VOHS(荊芥揮發(fā)油)對(duì)大腸桿菌、金葡菌和念珠菌都有滅殺作用，可以殺滅白癜風(fēng)皮損表面一定數(shù)量的病原微生物[12]；防風(fēng)有抗菌和消炎的功效，對(duì)細(xì)菌感染如金葡菌和某些真菌及病毒感染均有一定程度的治療效果[13]。刺蒺藜可以通過(guò)調(diào)節(jié)微量元素銅離子的含量，從而調(diào)節(jié)黑色素的生成[14]；金銀花能殺死各種細(xì)菌，無(wú)論對(duì)革蘭陽(yáng)性菌還是陰性菌都有效，還有一定的抗病毒和真菌的作用[15]；小茴香在抗菌、利尿的同時(shí)還有保肝、抗癌、抗突變、抗糖尿病和類激素樣作用[16]。當(dāng)歸中的天然植物光敏劑呋喃香豆素經(jīng)研究證實(shí)可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)外界紫外線的敏感性[17]，對(duì)白癜風(fēng)等色素性皮膚病有良好的治療效果。甘草中的甘草酸銨有類激素樣的活性，具有解毒、抗炎、抗過(guò)敏、止癢和止痛的作用[18]。綜上，掃白茴風(fēng)丸諸藥協(xié)力，共奏發(fā)汗祛風(fēng)托毒，溫陽(yáng)活血之效。通過(guò)抗菌、抗炎、促黑素細(xì)胞增殖、免疫抑制等多個(gè)環(huán)節(jié)共同作用，對(duì)陽(yáng)虛血瘀型白癜風(fēng)的治療產(chǎn)生良好的療效。