陳子琪，羅菊元，郭明雪，杜守穎，陸 洋，2

（1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京102488；2.北京中醫(yī)藥大學深圳研究院，廣東 深圳518000）

2003年頒布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）首次確定合同研究組織（CRO）的定義，此后，承辦醫(yī)藥研發(fā)外包服務的CRO便逐漸成為醫(yī)藥生物研發(fā)領域中熱門且規(guī)模發(fā)展?jié)摿薮蟮漠a(chǎn)業(yè)。但CRO在我國中醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展緩慢，至今仍無單純經(jīng)營中藥產(chǎn)業(yè)外包服務的CRO，專注于中藥主體的CRO相關報道也寥寥無幾。本研究中對醫(yī)藥企業(yè)和CRO公司進行問卷調(diào)研，初步了解中藥研發(fā)外包產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀，并進行深入分析，提出應對策略，同時幫助企業(yè)或行業(yè)了解中藥產(chǎn)業(yè)，加強中藥研發(fā)服務工作，引導中醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展走向，提高我國中醫(yī)藥的自主創(chuàng)新能力。

1 我國醫(yī)藥研發(fā)外包現(xiàn)狀

我國CRO起步較國際CRO晚。國內(nèi)CRO的起源可追溯到1996年，昆泰醫(yī)藥在香港設立辦事處及美迪生藥業(yè)在北京成立投資公司［1］。第2年，中國首家CRO依格斯成立［1－2］。21世紀初，在外資與內(nèi)資的刺激與拉動下，我國CRO市場初具雛形。加之《規(guī)范》規(guī)定申辦者可以委托CRO執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務，從而直接帶動了臨床CRO的發(fā)展。在2008年金融危機的打擊下，眾多跨國制藥企業(yè)紛紛將研發(fā)機構(gòu)與業(yè)務投入到中國，為中國帶來了更多的資金、機會與行業(yè)建設［3］。根據(jù)《中國醫(yī)藥CRO產(chǎn)業(yè)圖譜》數(shù)據(jù)，截至2017年9月，國內(nèi)約有500家CRO公司可承接臨床前或臨床業(yè)務，22家本土CRO公司已上市。這些公司大多分布在中國東部的沿海地區(qū)，整體呈金字塔模式分布［4］。其中，位于金字塔塔尖的本土公司有杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司、上海藥明生物技術有限公司、普蕊斯（上海）醫(yī)藥科技開發(fā)股份有限公司等。這些公司大多擁有自己的產(chǎn)業(yè)鏈，具有流程化的服務和品牌知名度優(yōu)勢。其余絕大多數(shù)是位于金字塔底部的小型CRO公司，提供的服務單一、市場占有度較低［4］。近幾年來，我國開始加大對藥品研發(fā)的投入，申報和獲批的藥品數(shù)量呈上升趨勢，參與其中項目的花費和潛在利潤均較大。伴隨著世界醫(yī)藥企業(yè)結(jié)構(gòu)改變和創(chuàng)新藥物研發(fā)的全球化發(fā)展，中國需要融入這樣的趨勢和環(huán)境并從中獲益，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的市場也必將會跟隨國際的趨勢，迎來更大的挑戰(zhàn)與發(fā)展。

2 調(diào)研對象與方法

2.1 對象

調(diào)研對象主要涉及醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司，內(nèi)容涉及中藥研發(fā)現(xiàn)狀、各企業(yè)對行業(yè)未來發(fā)展的預測及中藥項目的優(yōu)劣勢因素分析等。

2.2 方法

采用問卷調(diào)查法，調(diào)查時間為2020年4月至10月。通過線上問卷平臺向就職于醫(yī)藥行業(yè)人群發(fā)放調(diào)查問卷，篩選、剔除無效問卷后回收有效問卷共112份。采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 調(diào)研結(jié)果與分析

3.1 中藥研發(fā)外包現(xiàn)狀

3.1.1 企業(yè)分布與規(guī)模

本次調(diào)查對象中，66人來自傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)，46人來自CRO公司。來自醫(yī)藥企業(yè)的人數(shù)以北京（29人）最多，其次為廣東（9人）、江蘇（8人）等；來自CRO公司的人數(shù)也以北京（13人）最多，其次為廣東（5人）、浙江（4人）、上海（4人）、山東（4人）等。參與調(diào)研對象就職公司多為10～300人規(guī)模的中小型公司。

3.1.2 中藥業(yè)務開展情況

結(jié)果見表1?？梢?，無論是對現(xiàn)階段還是5年后中藥項目占比的預測，醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司均有明顯差異（對現(xiàn)階段的預測，χ2＝20.07、P＜0.0001；對5年后的預測，χ2＝45.98、P＜0.0001），且中藥企業(yè)預測5年后 的 中 藥 項 目 數(shù) 目 將 顯 著 增 加（χ2＝18.28，P＝0.001），對中藥研發(fā)項目外包的意愿也將提高。

表1 醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司中藥項目分布（項）Tab.1Distribution of Chinese medicine projectsin pharmaceutical enterprises andCROs（item）

業(yè)務類型方面，傳統(tǒng)企業(yè)主要將藥品臨床試驗（78.79%、n＝52）、數(shù)據(jù)整理分析（68.18%、n＝45）及新藥注冊文檔準備的工作（39.39%、n＝26）交付給CRO公司，主要原因是醫(yī)藥企業(yè)認為這類項目較煩冗，且沒有相應的項目經(jīng)驗。此外，幾乎所有（97.83%、n＝45）CRO公司的業(yè)務來源是傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)；CRO公司經(jīng)營的中藥項目類型以臨床試驗為主（n＝14），其次為經(jīng)典名方研究（n＝5）及中藥藥物經(jīng)濟學評價（n＝3）。

3.1.3 中藥藥品類型及針對疾病

根據(jù)CRO公司員工反饋的統(tǒng)計結(jié)果，注冊的中藥類型主要是未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物、復方制劑（n＝20）和仿制藥（n＝20），依照2020年版新《中藥注冊管理辦法》應劃分為同名同方藥。醫(yī)藥企業(yè)內(nèi)部的中藥研發(fā)類型與CRO公司中的情況相似，也是以未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑（n＝21）和已有國家標準的中藥、天然藥物（n＝16）為主。

CRO公司經(jīng)營的中藥藥品涉及的疾病類型主要為內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，與醫(yī)藥企業(yè)預估類型無顯著差異（P＝0.859＞0.05）。詳見表2。

表2 醫(yī)藥企業(yè)預測與CRO公司承接中藥藥品針對疾病類型（種）Tab.2 Typesof diseases targeted by Chinese medicine that predicted by pharmaceutical enterprisesand undertaken by CROs（kind）

3.1.4 中藥項目的優(yōu)劣勢因素影響

選出對醫(yī)藥企業(yè)及CRO公司調(diào)研中重合的優(yōu)勢因素，根據(jù)調(diào)研結(jié)果將各方的選項數(shù)與選項分數(shù)相乘求和，得出各方對各項優(yōu)勢因素的總分；得χ2＝37.16、P＜0.0001，得出政策的支持、受眾面廣、有項目研發(fā)經(jīng)驗、藥物療效好、項目成本低5項因素對醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司影響程度不完全一致，因此，對5項因素與總影響程度得分進行關聯(lián)分析。

優(yōu)勢因素結(jié)果見表3?？芍?，僅“政策支持”“有項目研發(fā)經(jīng)驗”對醫(yī)藥企業(yè)和CRO公司的影響程度存在顯著差異（P＜0.05），且“有項目研發(fā)經(jīng)驗”的影響更顯著。即雙方均認可中藥藥物的療效好及中藥項目的經(jīng)營成本較低將是整個中藥行業(yè)發(fā)展的優(yōu)勢，但對中藥項目受眾面廣的說法比較不認可。有項目研發(fā)經(jīng)驗是CRO公司的最大優(yōu)勢，而政策支持是醫(yī)藥企業(yè)方的最大優(yōu)勢。

表3 醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司對中藥發(fā)展優(yōu)勢項目的選擇Tab.3 Selection of Chinese medicine－development advantageous projects by pharmaceutical enterprises and CROs

劣勢因素結(jié)果見表4。可知，僅“難找到CRO／醫(yī)藥企業(yè)”項對醫(yī)藥企業(yè)及CRO公司的影響程度存在顯著差異（P＜0.05）。因此，可認為中藥項目的“藥物毒副作用難明確”“缺乏‘金標準’”“項目利潤低”“數(shù)據(jù)難以量化”是整個行業(yè)將共同面臨的問題；且這類問題較宏觀，很難依靠部分醫(yī)藥企業(yè)／CRO公司的調(diào)整得以解決。此外，雙方“難找到CRO／醫(yī)藥企業(yè)”，說明雙方對彼此的了解度還不夠，特別是具有經(jīng)營中藥項目研究能力的CRO公司在自我宣傳與行業(yè)影響力方面尚需進一步提升；但這項劣勢因素較微觀，可通過雙方的自行調(diào)節(jié)得以改善。

表4 醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司對中藥發(fā)展劣勢項目的選擇Tab.4 Selection of Chinese medicine－development inferior projects by pharmaceutical enterprises and CROs

3.2 制約中藥CRO發(fā)展的原因探析

3.2.1 主流醫(yī)學的環(huán)境壓力

我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展從建立化學藥、生物藥藥廠開始，到以西藥藥品為主的注冊管理及研究方式等，長期偏向于西醫(yī)藥?，F(xiàn)階段，西醫(yī)醫(yī)院基礎建設、物資狀況及培養(yǎng)的人才數(shù)目等仍占主導地位，與新中國建立初期中西醫(yī)并重的目標略有出入。在這樣的環(huán)境下，中藥的研究方式更偏向于西藥或中藥中單成分研究，偏離了其原本的理論基礎與自身特色，也限制了中藥的應用范圍。同時，人力資源是CRO行業(yè)發(fā)展的重要資源。醫(yī)藥研發(fā)市場中存在著更多西藥研發(fā)的項目、崗位、資源等，吸收了中醫(yī)藥專業(yè)背景人才，造成了中醫(yī)藥行業(yè)人才的流失。

3.2.2 中藥研發(fā)內(nèi)需動力不足

統(tǒng)計國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）過去5年的藥品審評報告數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2015年至2019年，中藥每年通過新藥臨床試驗申請（IND）的分別有22，84，36，44，15件；每年通過新藥申請（NDA）的分別有7，2，1，2，2件，雖然2017年至2019年中藥藥品注冊申請的數(shù)目逐年在增加，但總體批準的IND申請卻在減少。2016年是CDE受理的中藥新藥注冊數(shù)量最少的一年，推測是受2015年的“722事件”影響，導致大多企業(yè)自主撤回、推遲對藥品的注冊申報，導致當年通過NDA的數(shù)目僅有2件，且在之后幾年保持穩(wěn)定。2019年是CDE受理的中藥藥品注冊數(shù)目最多的一年，但也僅占2019年全年受理藥品申請總數(shù)的5.24%。并且2019年中藥的注冊申請多為補充申請和直接行政審批，僅有18件為中藥新藥注冊申請，通過評審批準的中藥IND為15件，是5年間數(shù)量最少的。調(diào)研結(jié)果與市場情況表明，中藥行業(yè)競爭力在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還未能與化學藥行業(yè)勢均力敵。可見，中藥研發(fā)暫時還未出現(xiàn)“引爆點”，中藥研發(fā)熱情較弱，市場并不活躍，研發(fā)質(zhì)量水平還有待提升。

3.2.3 中藥研究認可度有待提升

臨床試驗項目為CRO公司參與最多的藥品研發(fā)環(huán)節(jié)，為此，肖爽等［5］對中藥新藥臨床試驗方案認知進行了調(diào)研。結(jié)果表明，大多研究者對中藥臨床試驗設計方案的整體印象略消極，認為中藥的臨床研究項目在對比各類型藥物臨床研究項目時質(zhì)量還有差距，承接積極性不高。在實際情況中也存在相似問題，研究者在接收中藥臨床研究項目時大多會優(yōu)先選擇國際多中心項目，而大多數(shù)一般類型的中藥項目則位居其末。在整體上，中藥臨床試驗研究存在方案設計創(chuàng)新亮點較少，可操作性較差，觀察費用較低，得到的結(jié)果未能很好地體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，研究者收獲較少等因素，故很難將其向非中醫(yī)機構(gòu)推廣，難以提高中藥臨床研究在國內(nèi)、國際的認可度［6］。

此外，對公眾來說，大眾傳媒是大多數(shù)公民了解和認識中醫(yī)藥研究的主要途徑。部分媒體的不實報道及誤報削弱了公眾對中藥臨床研究的信任度。在HAN等［7］的分析中，研究者也提及了媒體對臨床試驗招募受試者的影響；媒體更注重研究數(shù)據(jù)“率”的情況，而忽略了試驗開展的目的與結(jié)果，這也是導致部分群眾懷疑中醫(yī)藥科學研究真實性的重要原因。

3.2.4 中藥企業(yè)研發(fā)方向不明確

除醫(yī)療機構(gòu)的研究者外，中藥企業(yè)是申辦中藥研究的另一個主體。近3年，中藥IND和NDA數(shù)量的急劇下降，也反映出企業(yè)對發(fā)展方向的迷茫。企業(yè)與研究者發(fā)起的臨床研究間的重要差異是企業(yè)需考慮成本，故不會輕易進行行業(yè)標準定義尚較寬泛的研發(fā)嘗試［8］。如國家中醫(yī)藥管理局2018年頒布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》［9］有100個中藥處方，但目前僅給出了7首方劑在現(xiàn)代研究后經(jīng)標準化的關鍵信息。此外，國內(nèi)也僅有少數(shù)CRO公司能提供較成熟的藥品研發(fā)全周期的服務。加上2020年更新的法律法規(guī)，使得企業(yè)對中藥藥品的研發(fā)還處于探索中的適應期，更加減少了項目創(chuàng)新、項目外包的活動?？傊袌錾弦灾兴幯邪l(fā)、生產(chǎn)外包為主的CRO尚未形成氣候，其技術與實力還不足以引領中藥的研發(fā)熱潮。

3.2.5 臨床試驗執(zhí)行時問題較多

由于我國臨床試驗經(jīng)驗較少，2020年版《規(guī)范》［10］作為指導性文件更新也較晚。因此，在實際開展臨床試驗時常遇到責任主體不清、遺傳資源約定不夠完善、研究方案合規(guī)性較差、經(jīng)費計算錯誤［11］及入組受試者較少、受試者相關權(quán)益保護不足［12］等問題，阻礙了臨床試驗的開展進度。

考慮到中藥的特殊性與復雜性，開展與其相關的臨床試驗將會更困難，如將面臨安慰劑的選擇［13］、中藥復方臨床試驗設計理念、主要結(jié)局指標選取與測量［14］、中藥的不良反應評價［15］等問題。盡管我國為了提升中藥的質(zhì)量出臺了多部政策支持，但距離落實到實際層面及具體實施細節(jié)方面，仍需經(jīng)歷時間和實踐的檢驗。

4 建議

4.1 做好中藥臨床研究準備

中藥的臨床研究離不開臨床試驗與臨床運用，同時，臨床試驗也是醫(yī)藥外包市場空間最大的細分領域。2019年末，為更好地鼓勵中藥新藥的研發(fā)，藥物臨床試驗機構(gòu)管理制度也由資格認定調(diào)整為備案管理，擴大了基層醫(yī)院接洽臨床試驗項目的范圍，提高了醫(yī)療資源研發(fā)的利用度，提升了臨床科研實力。

此外，在我國千百年的臨床實踐中，記載了不少使用安全、效用顯著的中藥方劑。依照國家藥監(jiān)局指導，源自《古代經(jīng)典名方目錄》的中藥復方制劑可豁免藥效學及臨床申報資料。簡化申報后的中藥臨床研究將加快中藥臨床試驗的進展，是中醫(yī)藥傳承發(fā)展的突破，對于企業(yè)臨床研發(fā)與產(chǎn)業(yè)升級具有積極的指導作用。

《藥品注冊辦法》的更新完善對藥物研究有更嚴格的要求。先前動物實驗和臨床試驗研究人群多以成年雄性樣本為主，具有一定的偏頗，還需醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)主動更新擴大化后的臨床試驗結(jié)果及更新藥品說明書，由此帶動的中藥上市后再評價工作也將增加，為CRO帶來更多機遇。根據(jù)調(diào)研結(jié)果的劣勢因素分析，中藥企業(yè)在尋找CRO公司時較CRO公司尋找中藥企業(yè)的項目難度更大，證明了CRO公司的自我宣傳效果還有待提高。再結(jié)合調(diào)研結(jié)果中企業(yè)所預測的中藥業(yè)務增長趨勢分析，CRO需借此機遇做好中藥臨床研究的準備，趕上中藥研發(fā)的熱潮。

4.2 繼續(xù)擴大中藥的海外市場

近年來，國家藥監(jiān)局開展了多方位的國際交流與合作，在藥品不良反應監(jiān)測、藥品監(jiān)管、藥品法規(guī)制定、藥品注冊等方面不斷深化。2020年初，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情在多個國家出現(xiàn)，我國率先使用中醫(yī)藥療法，形成了多版中醫(yī)藥治療新冠肺炎的診療方案，這些方案在疫情防控中發(fā)揮了重要作用。為幫助國際社會應對疫情的防控，我國提出了新冠肺炎疫情國際項目合作，并將其列為國家重點研發(fā)計劃，支持國內(nèi)診療指南中的方劑／中成藥與國外高水平科研機構(gòu)合作，進行國際多中心臨床研究等，擴大了中藥在國際上的影響［16］。因此，CRO可借此機遇幫助醫(yī)藥企業(yè)完成海外市場的注冊申報，擴大中醫(yī)藥在國際的認知度與應用范圍。

4.3 保證中藥研發(fā)質(zhì)量

企業(yè)是多數(shù)中藥科研到產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的主體。中藥研究涵蓋大量綜合性學科的知識，包括統(tǒng)計學、經(jīng)濟學、管理學、計算機科學等。因此，中藥的研發(fā)不僅需要醫(yī)藥企業(yè)的全情投入，還需向其他行業(yè)輻射延伸，加強中藥與其他學科的聯(lián)系，保證中醫(yī)藥類研究的科學性。同時，這也是我國CRO發(fā)展的轉(zhuǎn)折點，由此發(fā)展出的業(yè)務、技術、人才儲備多樣性將進一步提升CRO行業(yè)的競爭力。

在此期間，CRO公司需完善依照政策措施的執(zhí)行標準，明確政策執(zhí)行者與受益者。2020年版《規(guī)范》［10］指出，申辦者是臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責任人。CRO應實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，并規(guī)定《規(guī)范》中對申辦者的要求，上述要求同樣適用于承擔申辦者相關工作和任務的CRO，可直接加強研究執(zhí)行者的責任與義務，中藥臨床研究的質(zhì)量與認可度也將因此得以保障。

4.4 強化多方合作模式

由于歷史原因，我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展還并未達到真正的中西醫(yī)并重。與主流醫(yī)學發(fā)展所帶動的經(jīng)營化學藥、生物藥和醫(yī)療器械的CRO公司相比，中醫(yī)藥領域的CRO公司尚存在公司之間的經(jīng)營水平參差不齊、缺少龍頭企業(yè)、從業(yè)人員醫(yī)學素質(zhì)較低等問題，無法滿足醫(yī)藥企業(yè)對中藥研發(fā)外包服務的需求［17］。經(jīng)營中藥業(yè)務的CRO公司應加強整合產(chǎn)學資源，如規(guī)模較大的CRO公司在承接全國性項目之后，可借助地方性CRO公司熟悉當?shù)刭Y源的優(yōu)勢，加強CRO公司之間的橫向合作。有中藥注冊經(jīng)驗優(yōu)勢的CRO公司也可與臨床類CRO公司合作，聯(lián)手完善中藥研發(fā)全周期服務鏈，共同發(fā)展［18－19］。

在此基礎上，李睿等［20］曾提出“ARO－CRO”（即學術研究組織－合同研究組織）運營模式，可更好地將ARO的專業(yè)性和CRO的執(zhí)行力相結(jié)合，通過整合多方資源、分工協(xié)作的方法，保證臨床試驗的質(zhì)量和效率，彌補CRO公司中藥研發(fā)的短板。

5 小結(jié)

近年來，隨著全球新藥研發(fā)及銷售市場競爭的日益激烈、新藥研發(fā)時間成本不斷提高，醫(yī)藥研發(fā)服務企業(yè)憑借其成本優(yōu)勢、效率優(yōu)勢等特點，成為醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中新藥研發(fā)領域中社會化、專業(yè)化分工的必然產(chǎn)物。而中藥的臨床研發(fā)作為中藥藥物上市前必不可少的環(huán)節(jié)，在評價藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性，提高中藥臨床療效，減少藥品不良反應等方面具有十分重要的作用。

本調(diào)研結(jié)果顯示，現(xiàn)階段的中藥研發(fā)外包項目類型主要是臨床研究；中藥業(yè)務在CRO中為小眾；醫(yī)藥企業(yè)與CRO公司研究的中藥類型均多為同名同方藥，所針對疾病均主要為內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病。多數(shù)醫(yī)藥企業(yè)表明，在未來5年內(nèi)會顯著加大對中藥的研發(fā)投入，所以，CRO公司可根據(jù)醫(yī)藥企業(yè)的中藥研發(fā)熱點方向，做好對中藥業(yè)務的準備。如選擇開展其有經(jīng)驗的某種疾病臨床試驗，加強專業(yè)化團隊的建設與培訓。最后，CRO公司還需加強其自身在“企業(yè)宣傳”“企業(yè)形象”等方面的建設，緩解國內(nèi)CRO規(guī)模較小、業(yè)務模式較單一的局面，促使CRO能真正借助外部資源提高中藥研發(fā)的項目質(zhì)量。