孫 梅，董育珠，羅則華，李文軍，羅沈強(qiáng)，杜 倩

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院·捷爾醫(yī)院，重慶401120）

超藥品說明書用藥包括超出藥品的使用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等方面［1］。兒童作為特殊人群，常被排除在臨床試驗受試者外，因此藥品說明書常缺乏該群體的用藥信息，故普遍存在超藥品說明書用藥情況［2］。歐洲兒童超藥品說明書用藥發(fā)生率為50%～90%，我國為11.1%～58.25%，較之略低［3］。對此，美國食品和藥物管理局（FDA）提出必須重視兒童的超藥品說明書用藥［4］。為進(jìn)一步明確兒童超藥品說明書用藥情況與風(fēng)險因素，本研究中回顧性分析了我院3 188張門急診患兒處方的超藥品說明書用藥情況，以保障兒童群體安全合理用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

采用美康合理用藥軟件（PASS）分析。按2%等間隔抽取2019年3月1日至2020年2月28日所有就診患兒（≤14歲）的電子處方，共3 188張。提取以下信息：年齡（1歲以下患兒須準(zhǔn)確到日齡）；性別；臨床診斷；用藥情況，包括藥品名稱、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。并分類記錄處方中的藥品。

1.2 超藥品說明書判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書核查處方用藥情況。目前，國際上尚未統(tǒng)一超藥品說明書用藥類型。本研究中從適應(yīng)證、禁忌證、用法、用量［5］、用藥人群（未提及兒童用藥信息、年齡）等方面綜合判斷。

適應(yīng)證／禁忌證標(biāo)準(zhǔn)［6］：患兒處方診斷不符合說明書注明的適應(yīng)證范圍，或出現(xiàn)藥品說明書“禁忌證”項下標(biāo)示的內(nèi)容。

用法標(biāo)準(zhǔn)：給藥頻次或給藥途徑與藥品說明書不一致。

用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)：單次給藥劑量低于藥品說明書標(biāo)注的最小劑量或高于其標(biāo)注的最大劑量?；純河盟幊８鶕?jù)體質(zhì)量確定，若處方未記錄患兒體質(zhì)量，則根據(jù)公式計算其標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，若給藥劑量超出藥品說明書劑量±20%，則判斷為超藥品說明書用藥［6］。體質(zhì)量（kg）計算公式［7］，3～12月齡為（月齡＋9）／2；1～6歲為年齡×2＋8；7～12歲為（年齡×7－5）／2。對于需根據(jù)體表面積計算給藥劑量的藥品，體表面積（m2）＝體質(zhì)量（kg）×0.035＋0.1［8］。

用藥人群標(biāo)準(zhǔn)：“未提及兒童用藥信息”，是指藥品說明書的所有內(nèi)容均未提及兒童用藥信息，但若其中提及“兒童用藥遵醫(yī)囑”或“兒童患者使用前請咨詢醫(yī)師或藥師”，則認(rèn)為可酌情使用，不屬超藥品說明書用藥?！俺挲g”是指藥品說明書未提及可予兒童使用，或有兒童的用藥信息，但實際應(yīng)用者的使用年齡低于說明書的限定［9］。

1.3 藥物分類劃分標(biāo)準(zhǔn)

所有中成藥歸為中成藥組，其他藥品依據(jù)《新編藥物學(xué)（第17版）》中的臨床藥理作用分類；依據(jù)現(xiàn)行《國家基本藥物目錄》（2018年版）和《國家基本藥物重慶市補(bǔ)充藥物目錄》（2013年版）劃分為基本藥物、非基本藥物；依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站劃分為處方藥、非處方（OTC）藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用R 3.6.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。以是否發(fā)生超藥品說明書用藥為因變量，基本藥物、OTC藥、患兒性別、患兒年齡、藥理作用分類為自變量，建立Logistic回歸模型，分析各因素與超藥品說明書用藥情況的風(fēng)險程度［10］。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共提取處方3 118張，涉及患兒2 744例。超藥品說明書用藥發(fā)生率按處方數(shù)計為70.46%，按用藥條數(shù)計為45.43%。男性患兒超藥品說明書用藥條數(shù)占比顯著高于女性患兒（P＝0.02）。各年齡組患兒、各就診科室及各疾病類型的超藥品說明書用藥條數(shù)占比均有顯著差異（P＜0.001），前兩者分別以新生兒組（0～27 d）患兒及兒科就診患兒占比最高?；純壕驮\科室中皮膚科占比較低，但該科患兒超藥品說明書用藥條數(shù)占比最高。疾病分類中，呼吸系統(tǒng)疾病占比最高，而整形美容類疾病超藥品說明書用藥條數(shù)占比最高。詳見表1。按科室、疾病分類時，由于同一患兒存在就診不同科室和患多種疾病的情況，計算所得總例數(shù)大于2 744例?？剖翌愋椭械摹捌渌笔侵赣盟帡l數(shù)和處方數(shù)少于70的16個科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門診、呼吸內(nèi)科、婦科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、癲癇專病門診、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科門診、普外科、甲狀腺疾病門診、風(fēng)濕免疫科門診、心內(nèi)科、血透中心、血液科門診。疾病類別中的“其他”是指用藥條數(shù)少于100的13種疾病，包括口腔類疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、外傷性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、發(fā)熱待查、循環(huán)系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)類疾病、腫瘤類疾病、代謝性疾病、婦科類疾病。

表1 門急診患兒超藥品說明書用藥基本信息Tab.1 Basic information of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.2 藥品分類

處方中共涉及320種藥品，數(shù)量排前7位大類藥理分類（非表2中藥理學(xué)分類）藥物共占總用藥醫(yī)囑的81.88%，其中超藥品說明書用藥條數(shù)占比居前4位的分別為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統(tǒng)用藥。詳見表2。表中“其他”是指用藥條數(shù)少于300的10種藥理學(xué)分類，包括抗變態(tài)反應(yīng)藥物、麻醉藥及其輔助用藥、營養(yǎng)類藥物、生物制品、激素及影響內(nèi)分泌藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風(fēng)藥。

表2 門急診患兒超藥品說明書用藥分類Tab.2 Types of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

2.3 用藥類型

共有3 279條超藥品說明書用藥，涉及用藥類型9 523條，排名居前3位的類型為超劑量、超年齡、超給藥頻次，合計占83.59%。且以皮膚科用藥的占比最高。詳見表3。表中“其他”是指用藥條數(shù)少于100的7個藥理分類，包括生物制品、激素及影響內(nèi)分泌藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、影響免疫功能的藥物、抗腫瘤藥、抗痛風(fēng)藥。

表3 門急診患兒超藥品說明書用藥類型及藥品分類Tab.3 Types of off－label drug use and drug classification in children in the outpatient and emergency department

2.4 風(fēng)險因素分析

結(jié)果見表4。表中“其他”是指用藥條數(shù)或處方數(shù)少于70的16個科室，包括口腔科、骨科、整形美容激光門診、呼吸內(nèi)科、婦科、內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、癲癇專病門診、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科門診、普外科、甲狀腺疾病門診、風(fēng)濕免疫科門診、心內(nèi)科、血透中心、血液科門診。

表4 門急診患兒超藥品說明書用藥風(fēng)險因素分析Tab.4 Risk factors of off－label drug use in children in the outpatient and emergency department

3 討論

3.1 超藥品說明書用藥基本情況

與國內(nèi)同類研究相比［11－13］，我院患兒超藥品說明書用藥發(fā)生率已處于較高水平［14］，且與國外文獻(xiàn)［15］的調(diào)查結(jié)果一致。提示我院患兒超藥品說明書用藥形勢嚴(yán)峻，應(yīng)引起高度重視。本研究中，男性患兒超藥品說明書用藥發(fā)生率顯著高于女性患兒（P＜0.05），與張伶俐等［5］的研究結(jié)果不一致，分析可能與不同地區(qū)患兒性別構(gòu)成比不同有關(guān)。新生兒組的超藥品說明書用藥發(fā)生率高于其余患兒年齡組（P＜0.05），表明超藥品說明書用藥發(fā)生率年齡分組與用藥占比無關(guān)，但考慮新生兒組占比與其余患兒年齡組差異較大，可能與真實世界的情況有差異，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證。在藥物臨床試驗中，基于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的考慮，兒童群體（特別是新生兒群體）不作為試驗的對象，制藥企業(yè)無法對新生兒用藥的安全性、合理性進(jìn)行有效評估［16］，由此造成新生兒組超藥品說明書用藥情況高發(fā)。本研究中超藥品說明書用藥發(fā)生率最低年齡組為嬰幼兒組，與國外研究［14］結(jié)果略有差異。超藥品說明書用藥發(fā)生率排名居前2位的科室為皮膚科、泌尿科，疾病分類與科室分類情況一致，與國內(nèi)同類研究［17］調(diào)查結(jié)果一致。吳佳佳［18］曾報道，2016年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書提到，中國6 000多家制藥企業(yè)中，僅10余家為專業(yè)的兒童制藥企業(yè)。且國產(chǎn)藥物的批文中兒童藥物占比僅2%，這直接造成我國兒童群體?？朴盟幮畔⑻伲?9］，警示兒童群體用藥劑型和規(guī)格較缺乏，形勢已非常嚴(yán)峻。

本研究中，非基本藥物的超藥品說明書用藥發(fā)生率顯著高于基本藥物（P＜0.05）。通常，醫(yī)師對此類藥物的用法掌握更準(zhǔn)確。而非基本藥物的臨床試驗時間遠(yuǎn)短于基本藥物，安全性、用藥信息不如基本藥物完整，造成其超藥品說明書用藥發(fā)生率高。OTC藥的超藥品說明書用藥發(fā)生率也顯著高于處方藥（P＜0.05）。OTC藥雖是非醫(yī)療專業(yè)人員也能安全使用的藥物，但其藥品說明書的內(nèi)容老舊、不能及時更新，也易造成其超藥品說明書用藥高發(fā)。在藥理學(xué)分類中，超藥品說明書用藥條數(shù)占比最高的為呼吸系統(tǒng)用藥，而超藥品說明書用藥發(fā)生率排名居前4位的藥理學(xué)分類為皮膚科用藥、耳鼻喉科用藥、中成藥、消化系統(tǒng)用藥，表明超藥品說明書用藥發(fā)生率與藥品的用量高低無關(guān)。與國外研究結(jié)果［14］存在一定差異。提示該結(jié)果存在地域差異。另外，各藥理學(xué)分類的用藥占比符合兒童的用藥特點和發(fā)病特征，如我院患兒以呼吸道疾病、消化道疾病為主，兒童期感染性疾病發(fā)生率高，易獲得相應(yīng)的用藥信息資料。而兒童皮膚科、耳鼻喉科等專科藥品的藥品說明書中基本未闡述兒童群體用藥的用法用量，或兒童用藥安全性尚未確立。故丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏等皮膚科藥物的藥品說明書中均未見兒童用法用量，其中地奈德乳膏長期使用還會影響兒童的生長發(fā)育，這些均為兒童用藥的安全隱患，同時再次提示醫(yī)院急需加強(qiáng)監(jiān)管及規(guī)范醫(yī)師對患兒的?？朴盟?。

3.2 超藥品說明書的用藥類型

本院患兒超藥品說明書用藥類型主要為超劑量、超年齡、超給藥頻次，且主要涉及的藥理學(xué)分類為皮膚科用藥、中成藥、耳鼻喉科用藥。與全球門診兒童超藥品說明書用藥系統(tǒng)評價結(jié)果［14］比較略有差異。推測是由于國內(nèi)外醫(yī)療環(huán)境及判斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。超藥品說明書用藥高發(fā)類型為超劑量用藥，主要由于在患兒的臨床藥物治療中，頻頻發(fā)生臨床醫(yī)師只能根據(jù)經(jīng)驗用藥或?qū)⒊扇怂幬餃p量用于患兒的情況，但這種治療方法非常缺乏科學(xué)依據(jù)（又稱“孤兒治療”［20］），人為分割藥片所得的劑量很難確定是否達(dá)到患兒需要的治療劑量，且更易造成藥物過量（導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)增加）、減量（導(dǎo)致藥物無效）等結(jié)果［21］?；純赫幱谏L發(fā)育階段，機(jī)體的各器官尚未發(fā)育成熟，肝腎功能情況未知［22］，對其進(jìn)行超藥品說明書用藥，極易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及藥源性相關(guān)疾病。GORE等［4］通過文獻(xiàn)檢索匯總數(shù)據(jù)證實，超藥品說明書用藥與藥品不良反應(yīng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)已有國外研究數(shù)據(jù)表明，60%～67%的藥品不良反應(yīng)與超藥品說明書用藥相關(guān)［23－24］，因此，我院更應(yīng)重視超藥品說明書用藥可能給患兒帶來的風(fēng)險和危害問題。

3.3 超藥品說明書用藥風(fēng)險因素

根據(jù)風(fēng)險因素分析結(jié)果可知，超藥品說明書用藥發(fā)生率的風(fēng)險程度，非基本藥物明顯高于基本藥物，OTC藥明顯高于處方藥，男性患兒明顯高于女性患兒，新生兒組患兒明顯高于其余年齡組患兒，皮膚科、泌尿科明顯高于其他科室。這些研究結(jié)果可為我國兒童的超藥品說明書用藥提供參考依據(jù)。但本文仍有不足之處，如僅為回顧性分析，研究對象范圍過窄，故所得結(jié)果僅能反映我院患兒超藥品說明書用藥情況，不能代表其他地區(qū)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況。科室風(fēng)險因素分類中，急診科分類無顯著差異，造成該結(jié)果與真實結(jié)果不同。為了進(jìn)一步探索兒童超藥品說明書用藥的規(guī)律，為該群體用藥提出建設(shè)性意見，還需聯(lián)合不同地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究以驗證。

3.4 小結(jié)

藥品說明書內(nèi)容陳舊與醫(yī)學(xué)實踐不斷發(fā)展的矛盾，是導(dǎo)致超藥品說明書用藥的主要原因［25］。如今，國際各國均專為兒童群體的安全用藥做了相應(yīng)保障——如美國通過30年的發(fā)展，已成功建立一套系統(tǒng)的兒童用藥安全的保障體系；歐洲藥品管理局（EMA）中設(shè)有專門的兒科專家委員會［26］；英國于2005年發(fā)布了第1版《英國國家兒童處方集》；世界衛(wèi)生組織（WHO）也發(fā)布了第1版《WHO兒童示范處方集》。至此，我國理應(yīng)出臺相關(guān)法規(guī)或指南，建立健全醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)章制度，為切實保障兒童群體的安全合理用藥做準(zhǔn)備。具體措施可通過建立全國兒童藥物臨床試驗協(xié)作網(wǎng)，開展多中心研究［27］，或建立全國兒童群體的藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測系統(tǒng)，積累大數(shù)據(jù)分析其用藥風(fēng)險［28］。還可加強(qiáng)對臨床醫(yī)師和藥師進(jìn)行兒童安全用藥知識的科普教育，在保障兒童用藥安全的同時，規(guī)避醫(yī)師的醫(yī)療責(zé)任風(fēng)險。需特別指出，推動藥物治療學(xué)的發(fā)展，拓展藥物的使用范圍，在某種程度上是對目前不完善的藥品審批制度的補(bǔ)充。應(yīng)辨證看待超藥品說明書用藥，正視其在臨床治療活動中發(fā)揮的積極作用，揚(yáng)長避短，確保臨床用藥的有效性和安全性。