徐道明朱璐劉永康劉靜方曉堃陳銘許華寧劉蘭英樊巧玲吳文忠

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

我國人口老齡化進(jìn)程正在加速發(fā)展，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis, POP)是我們面臨的嚴(yán)峻的社會問題之一。國家衛(wèi)生健康委員會公開發(fā)布了首個中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果：2018年我國50歲以上人群患病率為19.2 %[1]。疼痛為其首要臨床表現(xiàn)，腰背痛占70 %～80 %[2]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥疼痛(primary osteoporosis pain, POPP)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為倍受關(guān)注的公共健康問題。

本課題組的前期臨床研究已經(jīng)證實雷火灸干預(yù)POPP患者4周，可以有效緩解疼痛癥狀[3]，通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前尚無POPP成像特征的神經(jīng)影像學(xué)研究，現(xiàn)將本課題組的研究報告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

招募2018年1月至2018年12月期間在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸康復(fù)科和骨傷科就診、確診為POP腰背痛患者18例。該研究已通過江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查編號：2017NL-001-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床診療指南：骨科分冊》(2009年，人民衛(wèi)生出版社出版)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①雙能X 線骨密度T-score(T 值)≤-2.5；②伴有廣泛性腰背痛。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡在50～85歲；③持續(xù)性腰背部疼痛大于3個月；④自愿加入本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①各類繼發(fā)或特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；②近6個月有抗骨質(zhì)疏松藥物服用史；③椎體壓縮性骨折患者；④伴有腰椎間盤突出、腰椎滑脫、狹窄等；⑤伴有影響治療的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；⑥有幽閉恐懼癥者；⑦有金屬假牙者；⑧其他存在fMRI檢測禁忌者。

1.5 治療方法

1.5.1基礎(chǔ)治療：依據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[4]，囑研究對象健康飲食、充足日照、堅持運動、戒煙酒不良嗜好等。

1.5.2治療方案：給予雷火灸治療，①材料：選用趙氏雷火灸艾條(直徑3 cm、長10 cm、質(zhì)量為25 g)4支，雙孔斗式溫灸盒2個。②取穴：命門、腰陽關(guān)、腎俞、肝俞、大腸俞。③操作：患者取俯臥位，施術(shù)者點燃雷火灸艾條插入灸盒內(nèi)，并將灸盒置于穴位上方，距離皮膚約2～3 cm，若患者訴灼熱疼痛則將灸盒墊高至患者可耐受的位置。先灸肝俞、腰陽關(guān)、命門，再灸腎俞、大腸俞，每組腧穴治療30 min，每周3次，隔日1次，持續(xù)4周。

1.6 療效觀察

治療4周前后進(jìn)行VAS和RS-fMRI評估。

1.6.1疼痛評估：視覺模擬量表(VAS)[5]：用一個10 cm的直線評估每個參與者的疼痛程度。視覺模擬是一個雙向的水平線，從“完全不”(分?jǐn)?shù)=0)到“最可能的”(分?jǐn)?shù)=10)在直線的右端。患者被要求在線性尺度上標(biāo)出其疼痛程度。

1.6.2RS-fMRI檢查設(shè)備與掃描方法：MR檢查采用德國Siemens Magnetom Trio Tim 3.0TMR掃描儀和頭部8通道線圈。除進(jìn)行常規(guī)T2WI掃描以排除腦實質(zhì)病變外，解剖像采用3 D梯度回波T1WI序列采集矢狀面圖像，共176層，TR 1 900 ms，TE 2.52 ms，反轉(zhuǎn)角9 °，層厚1.0 mm，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣256×256。RS-fMRI用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90 °，層厚4 mm，間隔1 mm，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣64×64，預(yù)掃描10幀，采集230幀，掃描時間8 min。掃描定位線平行于前后聯(lián)合。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

1.7.2RS-fMRI圖像后處理和統(tǒng)計分析：采用DPARSF軟件對RS-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理(http://www.restfmri.net)[6]，去除前10幀腦功能數(shù)據(jù)，選取后230幀數(shù)據(jù)進(jìn)行時間層矯正、頭動矯正、解剖像配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)平滑。采用RS-fMRI數(shù)據(jù)后處理軟件REST1.8[7]去線性漂移糾正被測數(shù)據(jù)對生理基線的偏離，然后通過帶通濾波后計算每個體素在0.01～0.08 Hz頻段上的信號震蕩幅度值，即ALFF值，獲得ALFF圖像，ALFF圖像與全腦平均值進(jìn)行除法運算完成數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化后，采用REST的統(tǒng)計模塊對各組的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用REST軟件中的ROI Extract提取差異腦區(qū)的ALFF值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入研究對象18例，其中3例患者因頭動幅度過大退出研究，采集完整數(shù)據(jù)的患者15例。性別：女/男為14/1，年齡：(64.1±5.4)歲，病程：(10.8±4.1)個月，身高：(161.1±5.7)cm，體重(57.97±5.76)kg和體質(zhì)指數(shù)(22.39±2.40)kg/m2。

2.2 治療前后VAS評分比較

治療4周結(jié)束時與治療前比較VAS評分顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 觀察組治療4周前后VAS評分(分，Table 1 VAS score in the observation group before and 4-week after the

2.3 治療4周后與治療前RS-fMRI局部腦區(qū)活動水平差異

與治療前比較，雷火灸干預(yù)4周后，POPP患者的ALFF值表現(xiàn)見圖1a和1b。POPP患者的左/右側(cè)島葉、左側(cè)顳下回、左/右側(cè)海馬，左側(cè)小腦8區(qū)、右側(cè)顳下回、右側(cè)眶部額中回、右側(cè)殼核和右側(cè)羅蘭多殼蓋等腦區(qū)表現(xiàn)為廣泛的ALFF值顯著降低；左、右側(cè)矩狀裂及其周圍腦區(qū)、右側(cè)楔葉和右側(cè)枕上回等腦區(qū)表現(xiàn)為廣泛的ALFF值顯著增高。兩組差異腦區(qū)詳細(xì)信息見表2。

表2 治療4周后與治療前比較腦區(qū)顯著變化的位置和范圍Table 2 Comparison of the change area and range of the brain before and 4-week after the treatment

注：a 軸位圖；b 三維圖。紅色和藍(lán)色區(qū)域分別表示為差異腦區(qū)的激活和抑制。圖1 治療4周后與治療前ALFFR的差異Fig.1 The difference of ALFF before and 4-week after the treatment

2.4 治療前后ALFF差值與VAS差值的相關(guān)性分析

15 位完成全部治療和評估的 POP 慢性腰背痛患者，左側(cè)島葉、左側(cè)顳下回及左側(cè)海馬所在的Cluster3區(qū)域，雷火灸干預(yù)4周后與干預(yù)前的ALFF差值和VAS差值具有顯著相關(guān)性(見圖2)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

注：左側(cè)縱坐標(biāo)為VAS變化值，右側(cè)縱坐標(biāo)為ALFF變化值，橫坐標(biāo)為15位患者編號。圖2 治療前后ALFF差值與VAS差值的相關(guān)性分析Fig.2 Correlation analysis of ALFF difference and VAS difference before and after treatment

3 討論

POP在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中與“骨痿”最為接近，病位在骨，髓減而骨枯是骨痿發(fā)病的基本病機(jī)。腰脊不舉為主要臨床表現(xiàn)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腰背疼痛高度一致。從物質(zhì)基礎(chǔ)來看，腎為先天之本，為人體生命代謝提供原動力，腎藏精化髓，髓為骨之充，髓足則骨強(qiáng)，《素問·陰陽應(yīng)象大論》指出“腎精生髓，髓通于腦”，腦為諸髓之主，清陽所居之處，髓中至精之物皆上貫于腦，腦髓對腎髓盈虧亦有調(diào)控作用，反之亦然?！肮丘簟迸c腎髓相關(guān)，而腎髓與腦髓相通，因此“骨痿”的發(fā)生發(fā)展與腦髓關(guān)系密切?！鹅`樞·經(jīng)脈》又云：“膀胱足太陽之脈……，上額交巔，從巔入絡(luò)腦”；《素問·骨空論》有“督脈者……上額交巔上，入絡(luò)腦”。明確指出足太陽膀胱經(jīng)及督脈直接聯(lián)系于腦，故本研究取穴命門、腰陽關(guān)、腎俞、肝俞、大腸俞，灸火的熱力可循經(jīng)絡(luò)直達(dá)腦髓，對大腦的功能活動可產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

RS-fMRI的原理是利用自發(fā)的低頻震蕩血氧依賴信號反映神經(jīng)元自發(fā)活動。ALFF是應(yīng)用低頻波段的平均幅度作為局部神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)度指標(biāo)[8]，可用來分析慢性疼痛和腦區(qū)之間的對應(yīng)關(guān)系。眾多的慢性疼痛研究如慢性背痛、肌纖維痛、三叉神經(jīng)痛等均存在腦區(qū)自發(fā)性活動變化，尤其是島葉、額葉、顳葉和海馬等區(qū)域ALFF值產(chǎn)生異常[9-11]，由此說明ALFF有可能作為評價慢性疼痛的工具。近年來，多項艾灸干預(yù)POP的臨床研究，證實艾灸有確切的鎮(zhèn)痛療效[3,12-14]，但缺乏神經(jīng)影像學(xué)的研究。本研究嘗試采用ALFF分析方法評價雷火灸對POP慢性腰背痛患者腦自發(fā)活動的影響，并分析其與疼痛改善的相關(guān)性。

研究中，雷火灸干預(yù)4周后與干預(yù)前比較，POPP患者VAS評分顯著下降，疼痛程度減輕，與前期研究一致[3,13-14]。RS-fMRI“疼痛矩陣”相關(guān)腦區(qū)，尤其是島葉和海馬皮質(zhì)神經(jīng)元自發(fā)活動水平(ALFF值)顯著降低，表明持續(xù)4周的雷火灸治療可能抑制疼痛認(rèn)知及情緒表達(dá)相關(guān)腦區(qū)的活動來緩解慢性疼痛癥狀，與慢性疼痛的產(chǎn)生和腦功能的活動密切相關(guān)的觀點一致[15]。研究表明，海馬與恐懼、焦慮等不良情緒的調(diào)節(jié)有關(guān)[16]，島葉與情緒變化最為相關(guān)，也是慢性疼痛最常見的激活腦區(qū)之一[17-18]。雷火灸治療POP患者腰背疼痛的作用機(jī)制可能是對海馬、島葉等相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生積極的調(diào)節(jié)作用，影響了患者的情緒和注意功能，進(jìn)而減弱了對疼痛的記憶。雷火灸的干預(yù)調(diào)節(jié)了海馬和島葉等腦區(qū)的興奮性，為大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重塑提供了條件。同時研究結(jié)果顯示，治療前后VAS評分改變與左側(cè)島葉、左側(cè)顳下回及左側(cè)海馬所在的Cluster 3區(qū)域腦自發(fā)活動水平(ALFF值)的降低幅度具有顯著相關(guān)性，說明雷火灸可能通過調(diào)控腦區(qū)自發(fā)性活動從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，間接證明POP慢性腰背疼痛患者“中樞致病學(xué)說”機(jī)制存在的客觀性。

綜上，雷火灸可以緩解POP患者慢性腰背疼痛，其調(diào)節(jié)自發(fā)性腦活動可能是重要的作用機(jī)制之一。