張?jiān)|，肖萬澤，吳堅(jiān)偉

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院1，第一臨床學(xué)院2，湖北 武漢 430061）

糖尿?。╠iabetes）是一組因胰島素分泌不足或胰島素抵抗，或兩者兼有引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)2017 年我國18 歲及以上的人口中，糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%，糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.298 億[1]。依據(jù)WHO（1990）標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病可分為1 型糖尿病、2 型糖尿病（T2DM）、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病4 個(gè)主要類型，我國糖尿病主要以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病少見[2]。糖尿病在中醫(yī)屬于“消渴病”范疇，已有研究表明[3-5]，中醫(yī)藥在控制糖尿病的血糖、改善癥狀及并發(fā)癥方面具有一定的療效。肖萬澤教授從事中醫(yī)臨床、教學(xué)及科研工作30 余年，擅長運(yùn)用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合方法診治糖尿病及其急慢性并發(fā)癥等。本研究旨在通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)肖萬澤教授治療糖尿病的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)，更好的指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇肖萬澤教授2020 年7 月-12 月于湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診采用中藥治療的氣陰兩虛型T2DM 患者93 例，共計(jì)中藥處方93 張。共納入93 例患者，其中男性54 例，女性39 例；年齡40～90 歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 年版）[2]中T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定的糖尿病氣陰兩虛證的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為氣陰兩虛型T2DM；②同一患者反復(fù)就診取其首診處方；排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例信息不全的患者；②合并有糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥患者；③對中藥依從性差的患者。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及中藥名稱規(guī)范 由2 名研究人員獨(dú)立統(tǒng)計(jì)患者的姓名、性別、年齡及中藥組方，并錄入Excel 2007 中，再同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)審查，以確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和有效性。參考《中華人民共和國藥典》[7]對納入的中藥名稱規(guī)范化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①采用Excel 2007 對納入的糖尿病患者的基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析中藥頻數(shù)及頻率；②采用IBM SPSS Modeler 14.1 對使用頻率≥20 次的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則以置信度為主，其次參考支持度，設(shè)置支持度為20%，置信度為90%；③采用IBM SPSS Statistics 25.0 對前16種高頻次中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次頻率分析 共納入93 張?zhí)幏?，共?jì)115味中藥，中藥總使用頻次為1261 次，每種藥物最少使用1 次，最多使用85 次，其中使用頻次超過20 次的藥物有16 種，累計(jì)頻次達(dá)766 次，累計(jì)頻率達(dá)60.75%，見表1。

表1 處方中使用頻次≥20 次的中藥

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 14.1運(yùn)用Apriori 算法，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則對前16 種高頻次中藥進(jìn)行分析，設(shè)置支持度≥20%，置信度≥90%，依次設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，得出兩藥及三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則前3 項(xiàng)為：生地黃-當(dāng)歸，茯苓-桂枝，生地黃-白芍；三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則前4 項(xiàng)為：生地黃-當(dāng)歸和茯苓，生地黃-當(dāng)歸和黃芪，生地黃-甘草和黃芪，生地黃-當(dāng)歸和川芎，見表2、表3。

表2 前16 種高頻次中藥兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥90%）

表3 前16 種高頻次中藥三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%）

2.3 高頻藥物聚類分析 將前16 種高頻次中藥數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25 進(jìn)行聚類分析，設(shè)置最小聚類數(shù)為2，最大聚類數(shù)為8，依據(jù)肖萬澤教授治療T2DM 的用藥規(guī)律，將其分為4 類，具體如下：①玄參、蒼術(shù)、茯苓；②生地黃、黃芪、川芎、桂枝、白芍、當(dāng)歸；③枸杞子、肉蓯蓉、甘草；④丹參、柴胡、黃連、炙甘草，見圖1。

圖1 前16 種高頻次中藥聚類分析結(jié)果譜系圖

3 討論

T2DM 歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的“消渴”范疇，常見病因有稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度，病變主要臟腑在肺、胃、腎，基本病機(jī)在于陰津虧損、燥熱偏盛，陰虛與燥熱互為因果，故清熱潤燥、養(yǎng)陰生津?yàn)楸静〉幕局委熢瓌t，肖教授繼承了傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)從脾胃論治消渴的思想，對氣陰兩虛型T2DM 的病機(jī)有其獨(dú)特的認(rèn)識，臨床用藥上也具有鮮明特色?，F(xiàn)根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，初步總結(jié)肖教授對氣陰兩虛型T2DM 發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識及用藥經(jīng)驗(yàn)。

高頻藥物前5 位依次為：茯苓、生地黃、黃芪、川芎和玄參，其中茯苓使用頻次最高，為85 次，頻率為6.74%，其次是生地黃及黃芪。體現(xiàn)了肖萬澤治療氣陰兩虛型T2DM 重視改善脾胃功能的思想?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中提到“脾之質(zhì)子為胰子，形如膏，故曰散膏，為脾之副臟”，這說明了胰腺與脾臟聯(lián)系緊密?；诖擞^點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾臟功能失調(diào)可能會影響胰腺分泌胰島素的功能，脾氣虛弱則胰腺分泌胰島素不足，從而導(dǎo)致血糖升高。肖教授汲取李東垣等補(bǔ)土派醫(yī)家的思想，認(rèn)為脾臟在消渴病的發(fā)病中起到了關(guān)鍵作用，故重用茯苓健脾滲濕。現(xiàn)代研究證明，茯苓復(fù)合提取物可降低T2DM 大鼠空腹血糖水平，并可顯著改善胰島素抵抗[8]。在重用茯苓的同時(shí)，針對氣陰兩虛證候本身，肖教授運(yùn)用黃芪補(bǔ)氣和生地黃滋陰，兩藥與茯苓配伍，共奏健脾益氣，養(yǎng)陰生津之效。付茜茹等[9]的研究表明，黃芪中的黃酮類化合物可通過促進(jìn)糖尿病大鼠胰島素分泌來改善血糖水平。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，生地黃能顯著改善糖尿病小鼠的癥狀，同時(shí)具有降低血糖的作用[10]。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果也進(jìn)一步體現(xiàn)了肖萬澤辨治氣陰兩虛型T2DM 的核心思想：以健脾燥濕為核心，益氣養(yǎng)陰與行氣活血并重，兼顧滋補(bǔ)肝腎的同時(shí)不忘因人制宜。

現(xiàn)根據(jù)聚類結(jié)果分析肖教授的用藥經(jīng)驗(yàn)。注重健脾燥濕：2.3 中①類藥物由健脾燥濕藥構(gòu)成，反映了肖教授重視脾胃的思想。張錫純提出“消渴一證，古有上中下之分，謂其證皆起于中焦而極于上下”，由此創(chuàng)制了能健脾散精，通調(diào)水道的滋胰飲，取得了良好的臨床療效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)脾虛會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群可通過多種途徑對T2DM 的發(fā)生產(chǎn)生影響，健脾法能促進(jìn)腸道菌群的平衡[11]。脾主運(yùn)化，脾的散精功能失調(diào)易釀生甘濁之邪，脾氣虛則無力轉(zhuǎn)輸布散水谷精微，水谷精微下注小便則小便味甘，脾陰虛，胃火亢盛則口渴多飲，多食易饑，脾虛水濕停滯中焦，加之消渴病人多喜食肥甘，更易導(dǎo)致水濕困脾之象。茯苓可健脾和胃、利水滲濕，蒼術(shù)專入脾胃經(jīng)，燥濕健脾，明目，蒼術(shù)燥濕力強(qiáng)，與茯苓配伍，可治療神疲乏力、少氣懶言等脾氣虛之證，兩藥在健脾的同時(shí)還可燥濕，“利小便以實(shí)大便”治療脾虛濕困、清濁不分引起的便溏、小便混濁等癥狀，同時(shí)蒼術(shù)的明目功效還可改善T2DM 患者的視物模糊癥狀，施今墨認(rèn)為，玄參質(zhì)潤多液，功擅滋陰清熱，可制蒼術(shù)之燥，而蒼術(shù)之溫燥又可制約玄參之滋膩，兩藥相合，一潤一燥，相互制約，相互促進(jìn)，降血糖效果顯著。

強(qiáng)調(diào)益氣與活血并重：2.3 中②類藥物由益氣養(yǎng)陰，行氣活血藥構(gòu)成。黃芪善補(bǔ)脾氣，升舉中陽，是改善氣虛癥狀的首選藥，加上桂枝、白芍，是肖教授根據(jù)黃芪建中湯化裁，重用黃芪溫補(bǔ)中焦，同時(shí)防止脾虛肝乘，加用白芍?jǐn)筷幦岣?，平抑肝陽，體現(xiàn)了肖教授肝脾同治的思想。桂枝辛溫，善溫經(jīng)通脈，助陽化氣，溫脾陽助運(yùn)水，配合茯苓、蒼術(shù)改善水停中焦之癥，溫腎陽助膀胱氣化，改善部分患者因中焦燥熱下?lián)p及腎，發(fā)展為糖尿病腎病而引起的水腫、小便不利之癥，溫心陽通血脈，改善消渴日久，久病入絡(luò)，血脈瘀滯的情況，同時(shí)也可制約生地、白芍、玄參等藥的寒涼之性。祝諶予教授最早提出糖尿病氣陰兩虛導(dǎo)致血瘀的病機(jī)，在治療上更是開創(chuàng)了活血化瘀治療糖尿病的先河[12]。肖教授認(rèn)為活血化瘀對于T2DM患者至關(guān)重要，氣虛則無力推動血液，陰液虧少則血液黏稠不暢，導(dǎo)致血瘀，而血瘀又會進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，加重糖尿病病情而出現(xiàn)多種并發(fā)癥。如糖尿病眼底病變、糖尿病腎病、糖尿病心血管病變等，因此臨床上運(yùn)用四物湯化裁，將四物湯中熟地改為生地，取生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功，有效改善氣陰兩虛型T2DM 患者陰虛燥熱的情況。同時(shí)配伍當(dāng)歸、川芎、白芍活血化瘀，川芎為血中氣藥，活血行氣，取“氣為血之帥，氣行則血行”之意?，F(xiàn)代研究證明，四物湯具有改善骨折術(shù)后患者的凝血功能，還有助于改善癌癥患者的血液高凝狀態(tài)，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[13，14]。

兼顧滋補(bǔ)肝腎：2.3 中③類藥物由滋補(bǔ)肝腎藥構(gòu)成，消渴病日久，由于陰陽互根，易出現(xiàn)陰損及陽的表現(xiàn)，其中腎陽虛衰較為多見。故肖教授在注重益氣滋陰的同時(shí)，加入少許補(bǔ)陽藥溫補(bǔ)腎陽，體現(xiàn)了“陽中求陰”的思想。枸杞子歸肝腎經(jīng)，可滋補(bǔ)肝腎、益精明目，擅平補(bǔ)腎精肝血。現(xiàn)代研究表明[15]，枸杞子水提取物可通過防止氧化損傷而起到降血糖作用。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、益精血，偏于補(bǔ)陽，與枸杞子相須為用，同奏滋陰溫陽之效。腎精化腎氣，腎氣分陰陽。肖教授從源頭著手，通過補(bǔ)益腎精進(jìn)而補(bǔ)陽，使陽氣生化有源，同時(shí)補(bǔ)益肝血，使腎精與肝血互滋，體現(xiàn)了“精血同源”的思想。

不忘因人制宜：2.3 中④類藥物由清熱藥組成，主要針對陰虛火旺導(dǎo)致的兼證。肖教授在臨床診療中觀察到有些病人雖為氣陰兩虛證型，但存在明顯的中焦?jié)駸岚Y狀，如饑餓感明顯、口臭、舌苔黃膩等，故加用專清中焦之火的黃連，但用較量小，僅為10 g，以防其苦寒太過損傷脾胃，且在方中加入姜黃、桂枝等辛溫之品制約其苦寒之性。黃連中的小檗堿可以通過改善胰島素抵抗、影響胰島β 細(xì)胞、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種途徑緩解糖尿病的癥狀及并發(fā)癥[16]。消渴日久，陰虛內(nèi)熱，既耗傷津液也煎灼血脈，導(dǎo)致血脈瘀滯，丹參活血涼血、清心除煩、通經(jīng)止痛，可改善消渴引起的心脈痹阻癥狀。肖教授同時(shí)也注意到一些T2DM 患者患病后心情焦慮，在對其宣教的同時(shí)，運(yùn)用柴胡疏肝解郁，配伍白芍，疏肝而不傷肝陰。肝木克脾土，通過恢復(fù)肝的疏泄功能來改善脾的運(yùn)化功能。炙甘草在調(diào)和諸藥的同時(shí)也補(bǔ)益脾胃之氣。這也驗(yàn)證了肖教授治療氣陰兩虛型T2DM 重視顧護(hù)脾胃的思想。

綜上所述，肖萬澤治療氣陰兩虛型T2DM 以健脾燥濕為核心，益氣與活血并重，兼顧肝腎的同時(shí)不忘因人制宜。