張 黎，劉遠(yuǎn)程，趙蘭蘭

（1.五洲婦兒醫(yī)院健康管理中心，北京 100122；2.民航總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100123）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限致肺通氣功能障礙為特征的常見呼吸系統(tǒng)疾病。細(xì)菌或病毒感染、吸入過敏源以及其他多種原因會引起COPD 患者癥狀加重或惡化，即為慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）。AECOPD 的大部分患者為老年人，其中很多人都存在一定的合并癥，并且在住院治療過程中經(jīng)常大量應(yīng)用抗生素、激素以及一些侵入性操作，在一定程度上增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，其中院內(nèi)獲得性下呼吸道感染是比較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其是感染念珠菌后，會進(jìn)一步增加治療的難度，嚴(yán)重影響AECOPD 患者的預(yù)后，增加病死率[1]。下呼吸道念珠菌定植或感染是增加患者病死率的重要原因，同時導(dǎo)致患者個人以及國家的醫(yī)療費用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都隨之增加。念珠菌定植或感染影響患者預(yù)后的機制主要是引起下呼吸道的免疫防御功能明顯下降，導(dǎo)致治療難度增加。因此，本研究將民航總醫(yī)院2016 年1 月-2018 年12 月因AECOPD 住院的277 例患者作為研究對象，對下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性和真菌陰性患者的臨床資料和相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，具體如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年1 月-2018 年12月民航總醫(yī)院收治的277 例AECOPD 住院患者，將下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性的168 例患者設(shè)為試驗組，將下呼吸道標(biāo)本真菌陰性的109 例患者設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①因AECOPD 住院，符合COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：任何有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，和/或有危險因素接觸史者（宿主因素、吸煙、職業(yè)、室內(nèi)/外污染），肺功能檢查支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC＜70%可確診[2]；急性加重定義為急性起病，表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀加重或惡化，超出日常變異范圍，并需要改變藥物治療方案的。②試驗組為合格痰標(biāo)本、支氣管鏡灌洗液、氣管內(nèi)吸引液等下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)為念珠菌/酵母樣菌陽性的患者；對照組為合格痰標(biāo)本、支氣管鏡灌洗液、氣管內(nèi)吸引液等下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)為真菌陰性的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有支氣管擴(kuò)張癥、肺膿腫、肺癌、間質(zhì)性肺病等其他肺部疾病的患者；②血、胸水和尿液標(biāo)本真菌涂片或培養(yǎng)為念珠菌陽性者；③因精神異常等原因不能配合獲取合格的痰標(biāo)本和準(zhǔn)確的臨床資料者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集兩組患者資料，包括：①一般資料（性別、年齡、是否吸煙、吸煙量、近1 年住院次數(shù)、住院天數(shù)、住ICU 天數(shù)）；②患者合并的其他疾病，包括哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、糖尿病、高血壓、腦卒中、心衰；③實驗室檢查結(jié)果，包括FEV1%pred、FEV1/FVC值、血常規(guī)、血氣分析等；④住院治療情況（靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素使用、無創(chuàng)和有創(chuàng)呼吸機應(yīng)用情況）；⑤穩(wěn)定期用藥情況和1 年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組菌株分布情況 試驗組中，念珠菌構(gòu)成比以白色念珠菌為第1 位，光滑念珠菌占第2 位，然后依次為酵母樣菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌，見表1。

表1 試驗組菌株分布情況（n=168，%）

2.2 AECOPD 患者下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡≥70 歲、近1年內(nèi)入院次數(shù)＞4 次、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、靜脈使用糖皮質(zhì)激素＞7 d、抗生素使用＞10 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD 患者的單因素分析[n（%）]

2.3 AECOPD 患者下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性多因素回歸分析 以下呼吸道念珠菌陽性為因變量，年齡≥70 歲、近1 年內(nèi)入院次數(shù)＞4 次、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈使用糖皮質(zhì)激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 為自變量，進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈使用糖皮質(zhì)激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 為AECOPD 患者下呼吸道念珠菌陽性的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 AECOPD 患者下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性多因素回歸分析

3 討論

念珠菌為真菌中最常見的一種，它可以侵犯黏膜、內(nèi)臟以及皮膚，患者感染念珠菌后可表現(xiàn)為急性炎癥、亞急性炎癥以及慢性炎癥，大多數(shù)感染都為繼發(fā)性感染[3]。念珠菌的種類有很多，但是對人體能夠致病的僅有幾種，其中以白色念珠菌最為常見，其致病力也最強，其他包括克柔念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及熱帶念珠菌等[4，5]。白色念珠菌致病力較強的機制在于其細(xì)胞壁上的甘露多糖對機體免疫力細(xì)胞具有抑制作用，同時其分泌的磷酸酯酶A可以破壞機體細(xì)胞膜，使其更容易侵入到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行繁殖，而其分泌的溶血磷酸酯則能夠保護(hù)其生長繁殖[6]。本研究中168 例AECOPD 下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性的患者中，白色念珠菌所占比例最高，達(dá)到81.55%，與上述觀點一致。AECOPD 治療的過程中經(jīng)常會應(yīng)用到廣譜抗生素，容易引發(fā)機體內(nèi)菌群失調(diào)，隨之出現(xiàn)念珠菌的繼發(fā)性感染；并且隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，抗菌藥物的種類越來越多，抗菌作用越來越強，深部念珠菌感染的問題日益嚴(yán)重，得到了更多專業(yè)人士的關(guān)注[7，8]。但是當(dāng)AECOPD 患者感染念珠菌的早期，很難從臨床癥狀和常規(guī)檢查中獲得診斷依據(jù)，即使下呼吸道分泌物培養(yǎng)或涂片念珠菌陽性，也很難確定是念珠菌感染，還是僅僅為定植[9，10]。因此對AECOPD 進(jìn)行治療時，對于念珠菌感染給予積極預(yù)防更為重要，需要臨床工作者對念珠菌感染的危險因素有更深入的了解。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU 時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素＞7 d 以及抗生素使用＞10 d 為AECOPD 患者下呼吸道標(biāo)本念珠菌陽性的危險因素。本研究顯示，年齡≥70 歲的老年人是念珠菌陽性的危險因素。隨著年齡的增長，呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和生理功能均發(fā)生一系列的改變，胸廓順應(yīng)性以及肺彈性回縮力均呈下降的趨勢，呼吸道粘膜發(fā)生退行性萎縮，相應(yīng)部位的腺體亦逐漸萎縮，且分泌減少，氣道凈化能力下降，同時年齡相關(guān)性肌萎縮和營養(yǎng)情況欠佳，降低了呼吸肌的力量，影響了肺的天然防御機制，更容易出現(xiàn)多種真菌的混合生長，尤其是念珠菌；而且大部分70 歲以上的老年人在住院期間均為臥床休息治療，活動量相對較少，其排痰功能相對較差，這也導(dǎo)致老年人更容易發(fā)生下呼吸道的念珠菌定植或者感染[11，12]。本研究顯示抗生素使用天數(shù)＞10 d 是念珠菌陽性的危險因素?？股氐拈L時間使用會導(dǎo)致機體微生態(tài)的失衡和菌群失調(diào)，為真菌的生長創(chuàng)造有利的環(huán)境[13，14]。所以臨床上抗生素的合理使用非常重要，AECOPD 患者治療過程中要避免抗生素的過度使用。本研究顯示，糖皮質(zhì)激素的長時間使用是導(dǎo)致下呼吸道念珠菌陽性的危險因素之一，包括吸入ICS 以及ICS/LABA。糖皮質(zhì)激素作為AECOPD 患者治療過程中的常用藥物，具有抗炎和抑制免疫反應(yīng)的作用，合理應(yīng)用非常重要，如果運用得恰到好處，可以起到減輕炎癥反應(yīng)的作用，提升治療效果；反之會引起較多的不良反應(yīng)[15，16]。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能會對單核巨噬細(xì)胞以及多核粒細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而使T 淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，降低機體免疫力，造成下呼吸道念珠菌的生長繁殖[17]。除此之外，本研究還顯示按需吸入SABA 也是下呼吸道念珠菌陽性的危險因素，但吸入LABA 卻非下呼吸道念珠菌陽性的危險因素，而吸入用SABA 和吸入用LABA 兩種藥物同樣并無糖皮質(zhì)激素的成分，具體機制目前還無法定論，相關(guān)學(xué)術(shù)資料比較少，也可能與本研究病例數(shù)偏少有關(guān)，需要今后進(jìn)一步研究以保證結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性。本研究顯示，住院時間超過30 d 和住ICU 時間超過20 d 為下呼吸道念珠菌陽性的危險因素?；颊咦≡簳r間長，說明接受治療的時間長，長時間使用抗生素和糖皮質(zhì)激素的可能性就增加；而患者住ICU 的時間越長，說明病情越重，使用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機輔助通氣的概率越高，更容易造成氣道屏障功能破壞，易出現(xiàn)下呼吸道念珠菌定植或感染。臨床一般認(rèn)為患者白細(xì)胞顯著升高表明感染情況較重，可能會存在大量使用抗生素的情況；患者PaCO2越高，PaO2越低，酸中毒越明顯，機體越有利于真菌的生長，而且使用呼吸機的概率會更高，也會導(dǎo)致念珠菌定植的風(fēng)險增加。但本研究顯示，上述因素在試驗組和對照組之間無差異（P＞0.05）。因本研究為回顧性研究，而且病例數(shù)量有限，在相關(guān)因素的統(tǒng)計方面可能存在片面性，在以后的研究中將擴(kuò)大研究的病例數(shù)，并進(jìn)一步開展相關(guān)的前瞻性研究。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組中近1 年內(nèi)入院次數(shù)＞4 次和吸入LABA 之間存在差異（P＜0.05），雖然其在多因素回歸分析結(jié)果中未顯示為獨立危險因素，但臨床工作中還是要關(guān)注這兩個相關(guān)因素。

綜上所述，年齡≥70 歲、住院時間＞30 d、住ICU時間＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素＞7 d 和抗生素使用＞10 d為AECOPD 患者下呼吸道念珠菌陽性重要的獨立危險因素。因此在AECOPD 患者的臨床治療過程中，應(yīng)綜合考慮患者的年齡、住院和治療用藥情況，及時采取相應(yīng)的預(yù)防措施，盡量減少下呼吸道念珠菌的定植或感染，更好改善患者的預(yù)后。