徐小琴，雷顯澤，廖書勝，陳 婭，徐 平

（遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000）

1 臨床資料

患者趙某，男性，45 歲，因“雙下肢乏力3 月，四肢末端麻木2 月，左上腹疼痛1 周”于2017 年10 月10 日就診于遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院?；颊? 月前出現(xiàn)雙下肢乏力，漸加重，足趾背屈力量減弱，雙手精細活動不靈活，僵硬感。2 月前出現(xiàn)四肢末端麻木，主要出現(xiàn)在雙手指尖及雙足前腳掌，呈持續(xù)性。1 周前感左上腹持續(xù)性隱痛，四肢皮膚逐漸變黑，性欲逐漸減退，左側(cè)肩部疼痛，偶伴雙眼一過性模糊及夜間多汗，大便不成形，間斷腹瀉2 月，體重減輕約14 kg。既往無毒物接觸史。有“血糖偏高”病史5 個月。查體：體溫36.5 ℃，脈搏75 次/min，呼吸18 次/min，血壓118/72 mmHg，血氧飽和度99%。消瘦，四肢末端色素沉著（圖1），指甲顏色蒼白。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結捫及腫大。左上腹輕壓痛，脾臟肋下3 cm 可觸及。脊柱四肢無畸形，雙下肢無水腫。雙上肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱減弱。雙下肢肌力近端為5-級、遠端為4 級，肌張力正常，腱反射減弱。雙側(cè)踝關節(jié)以遠痛覺增強。雙下肢振動覺減退。輔助檢查：血清M 蛋白測定提示：IgA-λ 型M 蛋白血癥（圖2）；外周血血小板總數(shù)506×109/L，餐后2 h 血糖8.57 mmol/L，血清促甲狀腺激素4.851 μIU/ml，皮質(zhì)醇396.2 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素98.58 pg/ml，游離睪酮指數(shù)16.64，性激素結合球蛋白59.91 nmol/L，泌乳素584.5 mIU/L；腦脊液蛋白740 mg/L，細胞數(shù)正常，VEGF＞800 pg/ml（正常＜150 pg/ml）。骨髓象示：造血組織增生活躍，粒系可見毒性改變，NAP 積分略高；白細胞免疫分型檢測：在CD38/CD45 點圖上可見成熟漿細胞Pc，占有核細胞0.46%，主要表達CD38、CD138、CD19，弱表達κ、λ，不表達CD56。左肩關節(jié)平片及磁共振示（圖3）：左肱骨近端膨脹性骨質(zhì)破壞，左腋窩淋巴結增大。胸部CT 示：縱膈內(nèi)、雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結腫大，肝脾腫大。上腹部CT平掃+增強示（圖4）：肝臟增大，脾臟增大并多發(fā)梗死。胸、腹部彩超：肝實質(zhì)回聲密集，脾大；靜息狀態(tài)下三尖瓣微少量反流；心包微少量積液；雙側(cè)胸腔及腹腔積液。ECT 示：左頂骨及左側(cè)肱骨近端骨代謝異常（左肱骨病灶呈溶骨性改變）。EMG 示：四肢周圍神經(jīng)源性損害（感覺、運動纖維均受損，脫髓鞘合并軸索損害）。腋窩淋巴結活檢示：淋巴組織增生性病變。腋窩淋巴結免疫組化示：淋巴組織反應性增生。免疫組化示：CD20（B 細胞+），CD3（T 細胞+），Ki-67（10%）。雙眼底檢查示：雙眼視盤邊界不清，見小片狀出血，考慮雙眼視盤水腫。診斷為POMES 綜合征。入院后給予復方三維B（Ⅱ）營養(yǎng)神經(jīng)、谷紅注射液改善循環(huán)、奧扎格雷鈉擴張血管、低分子肝素鈣抗凝、薄支糖肽對癥處理植物神經(jīng)功能紊亂，并予以沙利度胺+硼替佐米+地塞米松聯(lián)合化療，經(jīng)3 次化療后四肢麻木、乏力、上腹部疼痛等癥狀逐漸緩解，但血液學未達標，于2018 年9 月行自體干細胞移植治療，治療后癥狀幾乎得到完全緩解，至今未發(fā)現(xiàn)除脾臟以外的其他臟器的梗死，臨床癥狀未再復發(fā)，目前每月復查血清VEGF 水平，均在正常范圍，仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 皮膚查體所見

圖2 血清免疫電泳圖形

圖3 左肩關節(jié)檢查

圖4 上腹部CT 檢查

2 討論

POEMS 綜合征是由潛在的漿細胞病引起的一種涉及多系統(tǒng)的罕見副腫瘤綜合征，包括多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆漿細胞增殖性疾病和皮膚改變，好發(fā)于45 歲左右的男性患者[1，2]。該綜合征的發(fā)病機制尚不清楚，目前主要考慮與VEGF、前炎癥因子及生長因子升高相關，其主要特征為多發(fā)性周圍神經(jīng)病，也是該病最早、最常見、最主要的癥狀，可引起外周、上行、對稱性感覺及運動功能障礙，也可出現(xiàn)腱反射減弱或消失，類似Cuillain-Barre 綜合征[3]。該綜合征EMG 表現(xiàn)為顯著的軸突變性跡象和廣泛的下肢肌肉神經(jīng)源性損傷，神經(jīng)傳導顯示傳導速度減慢及傳導阻滯，F(xiàn) 波潛伏期延長，神經(jīng)活檢顯示脫髓鞘病變，常有軸突變性的典型特征[4]。單克隆漿細胞疾病中所有患者都有單克隆蛋白（M 蛋白）[5]，多為IgG 或IgA，λ 輕鏈型，可通過免疫電泳在血清、尿液、骨髓中檢測到該蛋白，或通過組織病理學活檢標本來證明[6]；但國內(nèi)報道M 蛋白的檢出率為30%～78%，免疫電泳較蛋白電泳M 蛋白檢出率更高[7]，因此當M 蛋白檢測陰性，但高度懷疑POEMS 綜合征時，應考慮復查M 蛋白或病理活檢、免疫組化等方式證明存在漿細胞增殖性疾病。POEMS 綜合征的其他特征中約95%的患者有骨硬化病變，影像學表現(xiàn)為骨硬化邊緣溶解、混合硬化或溶解性病變伴有肥皂泡樣外觀，大約一半的患者表現(xiàn)為單個部位的骨損傷，少數(shù)患者有骨痛和骨折癥狀[8]；同時，大部分POEMS 綜合征患者存在肝腫大、脾腫大和淋巴結腫大[9]，80%的POEMS 患者有血管外容量超負荷表現(xiàn)，如外周水腫、腹水、胸腔積液、心包積液[10]。研究指出[11]，約84%的患者存在內(nèi)分泌疾病，其中性腺功能減退癥是最常見的內(nèi)分泌異常[12]，男性中超過70%的男性睪酮降低和存在勃起功能障礙，其次是甲狀腺功能異常、糖代謝異常，最后是腎上腺功能不全；且超過75%的POEMS患者表現(xiàn)為色素沉著過度、血管瘤、多發(fā)紅紫色病變，特別是在軀干和近端肢體。另有研究表明[13-15]，有1/3 的患者存在視乳頭水腫，最常見的眼部癥狀是視物模糊，另外還有復視、眼部疼痛、視物一過性模糊，且約50%的POEMS 患者會出現(xiàn)血小板增多癥、紅細胞增多癥，約20%的患者出現(xiàn)動脈、靜脈血栓形成，幾乎所有POEMS 患者腦脊液蛋白水平均增高。

POEMS 的診斷標準于2003 年首次提出，在確定了VEGF 水平的診斷相關性后于2007 年進行了修訂，在探究了其他癥狀和體征后于2017 年進行了更新[16]，在2019 年Dispenzieri A[17]提出了新的診斷標準，但臨床醫(yī)生對該病的認識尚不足，導致該病的診斷往往延遲，從癥狀發(fā)作到POEMS 診斷的中位時間達13～18 個月。目前主要與慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）、單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨孤立性漿細胞瘤、淀粉樣神經(jīng)病、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病、結締組織相關性周圍神經(jīng)病、副腫瘤綜合征、酒精性神經(jīng)病、人類免疫缺陷病毒有關的神經(jīng)病相鑒別[18]。研究證實[9]，VEGF 水平可用于該病的鑒別診斷，能提高診斷的敏感度。本例患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，從癥狀發(fā)作到確診時間為4 個月，臨床特征及檢查結果有：①存在進行性多發(fā)性神經(jīng)病的臨床癥狀，神經(jīng)電生理提示四肢周圍神經(jīng)源性損害；②血清M 蛋白陽性（IgA-λ 型）；③Castleman ??；④硬化性骨病變；⑤VEGF 水平升高；⑥器官腫大：肝脾、淋巴結腫大；⑦血管外容量超負荷：心包微少量積液、胸腔積液、腹水；⑧內(nèi)分泌異常：糖代謝異常、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常、性腺功能異常；⑨皮膚變化：色素沉著、手足發(fā)紺、白色指甲；⑩視乳頭水腫；?血小板總數(shù)升高；?其他癥狀和體征：體重減輕、多汗癥、腹瀉、血栓形成、腦脊液蛋白-細胞分離。本例患者滿足POEMS 綜合征診斷的2 項必要條件，3 項主要條件，6 項次要條件，5項其他特征，故確診。POEMS 綜合征可合并血栓形成，最常見的是栓塞、血管狹窄、血管分離，通常累及顱內(nèi)動靜脈、冠狀動脈、腸系膜上動脈、腎動脈、門靜脈、鎖骨下動脈及下肢動脈[19-22]。

合并動脈血栓形成的病例很少有報道，因脾臟梗死少見且臨床特征無特異性，易誤診、漏診，故合并脾臟梗死的報道更是罕見。目前尚無大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)來探究POEMS 綜合征合并血管病變的確切發(fā)病機制。通過研究該病例并復習相關文獻，目前推測其發(fā)病機制主要與以下方面相關：①血小板增多和骨髓漿細胞增殖：漿細胞增殖引起免疫球蛋白表達增加，兩者均可提高血液粘稠度和改變血栓前狀態(tài)，利于血栓形成及產(chǎn)生血管病變。②VEGF 升高：VEGF 被認為是血管壁損傷的關鍵因素，能有效誘導血管生成、血管通透性及炎癥反應，上調(diào)促凝因子、內(nèi)皮粘附分子、白細胞趨化因子等，加重血管內(nèi)皮細胞損傷，引起非炎癥性血管結構異常，這可能導致動脈或靜脈血栓形成。血栓形成與纖維蛋白原濃度增高、紅細胞增多、促炎因子增加、促血栓因子增多、循環(huán)凝血因子增加、感染、長期暴露于藥物及毒素等相關。本例患者血小板增多、VEGF 升高、血清M 蛋白陽性，可改變血栓前狀態(tài)，引起血液粘稠度升高、血流速度減慢，利于血栓形成，且脾動脈為終末動脈，吻合支少，更容易形成血栓，出現(xiàn)脾梗死；另一方面，脾臟是機體最大的免疫器官，含有大量的淋巴細胞和巨噬細胞，本例患者脾臟腫大明顯，說明漿細胞增殖使機體產(chǎn)生強烈的免疫反應，而免疫球蛋白表達增加又促進血栓的形成。因此，脾臟梗死和腫大的程度在評估該病的活動性可能比其他臟器更有有價值。脾梗死遠期可能并發(fā)脾膿腫、脾破裂，引起出血或感染性休克等風險，積極處理是良好預后的關鍵。POEMS 綜合征合并脾梗死還可能暗示存在其他臟器血管血栓形成的內(nèi)在風險，應積極抗凝及抗血小板治療，并做好篩查。血栓性微血管病在四肢可表現(xiàn)為雷諾綜合征，在眼部可表現(xiàn)為視物一過性模糊。有研究表示[23，24]，該綜合征伴發(fā)腦梗死常在周圍神經(jīng)病起病20 月后發(fā)生，若發(fā)生廣泛的動脈血栓形成，可能在3 年內(nèi)有致命的結果。本例患者有雙眼一過性模糊，可能與微血栓形成相關，應該行頭頸部血管檢查明確是否存在頸內(nèi)動脈閉塞等情況?？傊?，POEMS 綜合征合并血栓形成是一個預后不良的因素，需要更早的診斷和更積極的治療。

目前POEMS 綜合征的治療尚無統(tǒng)一標準，從過去的皮質(zhì)類固醇治療到抑制潛在的單克隆漿細胞增殖治療，預后均不樂觀。沙利度胺、來那度胺、硼替佐米作為新型藥物用于該病的化療，主要優(yōu)勢是：①其具有高效性、持久性及抗血管生成活性，可迅速改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，緩解性功能減退、血管外容量超負荷、器官腫大等癥狀[25]；②可作為移植前的誘導治療，改變細胞因子的狀態(tài)，改善患者的臨床狀況并降低與移植相關的發(fā)病率，防止植入綜合征[10]；③與激素聯(lián)合應用時可以減少化療藥物的劑量，并在短期內(nèi)使患者神經(jīng)癥狀得到顯著改善[26]；④具有抗VEGF 的作用及無神經(jīng)毒性[27]。雖然自體干細胞移植（ASCT）被認為是該病有效的治療方案[28]，但其仍存在潛在致命性，可能并發(fā)骨髓瘤，尤其是植入綜合征，因此在ASCT 治療前使用誘導治療顯得極為重要。本例患者在ASCT 治療后臨床癥狀幾乎完全緩解，這可能與移植前的誘導治療密切相關；術后監(jiān)測VEGF 水平可用于評估該病活動性和預后，本例患者的監(jiān)測結果證實了ASCT 治療的有效性。若漿細胞瘤表現(xiàn)出明顯的骨侵蝕，導致骨質(zhì)不穩(wěn)定，應采用全身治療結合臨時外固定的方法，然后進行骨融合術，可以有效預防骨折的發(fā)生[29]。POEMS 綜合癥合并血栓形成首先應使用阿司匹林、低分子肝素或華法林抗凝治療；其次針對基礎疾病，還應用化療藥物對抗VEGF 對血管的破壞性，用ASCT 治療解決根源問題，并做好VEGF 水平的監(jiān)測；再者對并發(fā)癥進行防治；此外，由于該病的慢性、致殘性、潛在致死性的特征，心理支持往往是必要的，應注意抑郁癥共病的篩查與處理。